摘要
背景
脑血管疾病(CVD)仍然是美国的主要死因。虽然传统中风危险因素的作用已得到充分认识，但凝血障碍（包括遗传性和获得性）对长期CVD死亡率的影响仍未得到充分探索。
方法
我们使用美国疾病控制与预防中心(CDC)广泛在线流行病学研究数据(WONDER)平台(1999-2020)的死亡证明数据进行横断面分析。纳入年龄≥25岁成人，其脑血管疾病为根本死因，任何凝血障碍为促成死因。计算每10万人口的年龄调整死亡率(AAMR)。使用连接点回归评估时间趋势，估算各亚组的年百分比变化(APC)和平均年百分比变化(AAPC)。
结果
1999年至2020年间，记录了54,545名患有凝血障碍的美国成年人的脑血管疾病相关死亡。总体AAMR为1.16，随时间显著下降(AAPC：-0.58%，95% CI：-0.87至-0.28；p=0.0010)。男性死亡率高于女性(1.35 vs. 1.01)，但女性下降幅度更大(AAPC：-0.96% vs. -0.32%)。黑人和美国原住民个体死亡率最高，但改善也最显著(AAPC：-1.87%和-2.02%)。相比之下，西班牙裔人群早期下降，近期有所上升。仅东北部地区显示出统计学上显著的死亡率降低。农村居民和南部地区居民趋势停滞。死亡率随年龄急剧上升，在≥85岁成人中达到峰值，尽管老年组也显示出显著下降。大多数死亡(77%)发生在住院环境中。
结论
尽管总体CVD死亡率略有下降，但按性别、种族、地区和年龄组划分的差距扩大，表明预防和治疗方面存在关键差距。
引言
脑血管疾病(CVD)，包括缺血性和出血性中风，尽管数十年的公共卫生努力和临床进步，仍然是美国死亡和长期残疾的主要原因。虽然传统心血管危险因素——如高血压、糖尿病和心房颤动——的影响已被广泛认可，但血液学异常，特别是凝血障碍，对中风死亡率模式的潜在作用受到的关注相对有限。
凝血障碍代表一组多样化的疾病，会破坏出血和血栓形成之间的平衡。像A型血友病、B型血友病和冯·维勒布兰德病等遗传形式传统上与出血并发症相关。然而，越来越多的证据表明，这些疾病的患者也可能经历血栓事件，包括缺血性中风，特别是随着年龄增长和血管合并症的积累。与恶性肿瘤、败血症、自身免疫疾病或慢性肝病相关的获得性凝血异常进一步使这一情况复杂化，通常表现为同时存在血栓和出血的风险。
病理生理学研究表明，凝血因子的异常激活或消耗可能导致脑血管损伤。例如，VIII因子和纤维蛋白原水平升高已独立与中风风险增加相关，而出血性疾病中观察到的微血管损伤和血小板激活可能会加速血管损伤或加重潜在的中风病理。这些机制表明，当在凝血障碍背景下发生时，血栓性和出血性状态都可能增加致命性CVD结局的易感性。
尽管有这些见解，但缺乏关于凝血障碍个体中CVD相关死亡率长期国家数据的研究。大多数现有研究集中在狭窄亚组内的临床结局，或调查特定出血性疾病患者中的中风风险，限制了对更广泛人群的普遍性。鉴于这一差距，需要进行全面的人群水平分析，以评估凝血障碍对随时间推移的中风相关死亡率的贡献。
为解决这一需求，我们对美国1999年至2020年的22年死亡率数据进行了全国性分析，重点关注同时患有脑血管疾病和潜在凝血障碍的成人。通过评估人口统计学、地理和临床亚组中的趋势，本研究为高风险且研究不足的人群提供了新的见解，对风险分层、卫生政策和未来研究具有启示意义。
方法
研究设计
我们使用美国疾病控制与预防中心(CDC)广泛在线流行病学研究数据(WONDER)平台进行横断面分析。这一公开可获取的来源提供匿名的、基于人口的死亡证明数据，涵盖所有美国居民。我们的研究覆盖1999年至2020年，重点关注25岁及以上的成人。
死亡数据根据国际疾病分类第10版(ICD-10)进行选择。脑血管疾病(CVD)使用代码I60-I69定义，涵盖出血性和缺血性亚型。我们通过代码D65（弥散性血管内凝血）、D66-D68（遗传/获得性凝血缺陷）和D69（紫癜和其他出血性疾病）识别将任何凝血障碍列为促成死因的病例。仅包含将CVD代码列为根本死因的记录。
本研究完全依赖公开可获取的匿名数据，因此免于机构审查委员会监督。我们遵循STROBE指南报告观察性研究。
数据提取
从CDC WONDER平台提取总人口数据，并按性别、种族/民族、十年年龄组（25-34岁至≥85岁）、美国人口普查地区（东北、中西部、南部、西部）、城市化水平（大都市vs非大都市）、居住州和死亡地点进行分层。
种族和民族信息基于通常由近亲提供并由殡仪馆报告的信息。城市化水平遵循2013年国家卫生统计中心(NCHS)城乡分类方案。人口≥50,000的县被归类为大都市；所有其他县为非大都市。根据CDC WONDER指南，我们排除了年死亡人数少于10人的数据单元，以防止不稳定估计。在某些亚组——特别是年轻年龄组和较小的种族/民族人群——这种数据抑制限制了纵向趋势分析。
统计分析
从CDC WONDER提取年度死亡计数和人口估计值。使用直接法计算年龄调整死亡率(AAMR)，并以2000年美国标准人口为基准进行标准化。AAMR以每10万人口表示，95%置信区间(CI)使用泊松分布假设计算。
使用连接点回归评估时间趋势，应用对数线性模型估算每个识别段的年百分比变化(APC)和整个研究期间的平均年百分比变化(AAPC)。使用国家癌症研究所的连接点回归程序(5.0.2版)进行分析。模型从单一线性段开始，根据蒙特卡洛置换检验在统计支持的位置添加连接点。
连接点的数量和位置基于最佳模型拟合经验选择。p值<0.05被视为具有统计学意义。分别对性别、种族/民族、年龄组、地理区域、城市化水平和居住州拟合亚组特定模型。报告每个段的APC及其95% CI。使用平行性检验评估各亚组间趋势是否存在显著差异。所有补充分析和可视化均使用Python(v3.11)的statsmodels、scipy和matplotlib库进行。
结果
总体趋势
1999年至2020年间，记录了54,545名患有凝血障碍的美国成年人的脑血管疾病相关死亡。总体年龄调整死亡率(AAMR)为每10万人1.16（95% CI，1.13-1.19）。连接点回归确定了三个时期：1999-2005年小幅、非显著下降（APC，-0.72%；95% CI，-1.37至-0.07；p=0.0811），随后是2006-2012年（APC，0.70%；95% CI，-0.27至1.68；p=0.2151）和2013-2020年（APC，0.87%；95% CI，-0.69至2.46；p=0.3156）的小幅、非显著增加。在整个期间，平均年百分比变化(AAPC)显示显著下降（AAPC，-0.58%；95% CI，-0.87至-0.28；p=0.0010）。
按性别趋势
研究期间，男性发生27,826例死亡，女性26,719例。男性死亡率持续高于女性（平均AAMR，1.35；95% CI，1.32-1.38 vs. 1.01；95% CI，0.98-1.05）。两性死亡率均显著下降，女性降幅更大（AAPC，-0.96%；95% CI，-1.31至-0.61；p<0.0001）比男性（AAPC，-0.32%；95% CI，-0.60至-0.03；p<0.0001）。女性在1999-2005年显著下降（APC，-0.90%；95% CI，-1.63至-0.16），随后是2006-2012年的非显著稳定期和2013-2020年小幅非显著增加。男性各段APC均较小且无显著性。
按种族/民族趋势
死亡率因种族/民族而异。黑人和白人个体AAMR最高；亚裔或太平洋岛民和西班牙裔/拉丁裔人群率较低。总体趋势对黑人（AAPC，-1.87%；95% CI，-2.51至-1.22；p<0.0001）、亚裔或太平洋岛民（AAPC，-1.68%；95% CI，-2.49至-0.86；p=0.0007）和白人个体（AAPC，-0.41%；95% CI，-0.71至-0.11；p=0.0147）显著下降。西班牙裔/拉丁裔个体早期死亡率下降（APC，-3.58%；95% CI，-5.66至-1.45）并在后期上升（APC，2.73%；95% CI，0.36-5.15），总体趋势显著下降（AAPC，-0.74%；95% CI，-1.33至-0.16；p=0.0217）。美国原住民/阿拉斯加原住民个体数据稀疏限制了分段分析，但总体趋势显著下降（AAPC，-2.02%；95% CI，-3.12至-0.91；p=0.0074）。
按城市化状态趋势
非大都市地区平均AAMR略高于大都市地区（1.21 [95% CI，1.18-1.24] vs. 1.14 [95% CI，1.11-1.17]）。在大都市地区，分段变化不显著，但总体趋势显著下降（AAPC，-0.61%；95% CI，-0.93至-0.30；p=0.0010）。在非大都市地区，分段APC和总体趋势均不显著（AAPC，-0.31%；95% CI，-0.78至0.16；p=0.1886）。
按人口普查地区趋势
西部平均AAMR最高（1.30；95% CI，1.27-1.34），其次是南部（1.17）、中西部（1.09）和东北部（1.02）。东北部显示1999-2005年显著早期下降（APC，-2.28%；95% CI，-3.56至-0.99）和总体显著下降（AAPC，-0.90%；95% CI，-1.44至-0.36；p=0.0038）。中西部早期死亡率小幅上升，2013-2020年显著下降；总体下降接近显著（AAPC，-0.44%；95% CI，-0.88至0.00；p=0.0507）。南部基本稳定，总体趋势不显著（AAPC，-0.40%；95% CI，-0.94至0.13；p=0.1339）。西部在2006-2012年出现显著下降（APC，-1.55%；95% CI，-2.88至-0.21），而总体趋势不显著（AAPC，-0.39%；95% CI，-0.97至0.19；p=0.1799）。
按州趋势
州级AAMR差异很大。最高平均率出现在夏威夷（1.87；95% CI，1.69-2.05）、哥伦比亚特区（1.61；95% CI，1.34-1.88）和北达科他州（1.53；95% CI，1.29-1.76）。最低出现在路易斯安那州（0.74；95% CI，0.67-0.81）、纽约州（0.82；95% CI，0.79-0.86）和弗吉尼亚州（0.94；95% CI，0.89-1.00）。
按十年年龄组趋势
死亡率随年龄急剧上升。平均AAMR在≥85岁成人中最高（7.01；95% CI，6.85-7.17），其次是75-84岁（4.75；95% CI，4.67-4.83）和65-74岁（2.42；95% CI，2.38-2.46）。最低率出现在25-34岁（0.11；95% CI，0.11-0.11）和35-44岁（0.28；95% CI，0.26-0.30）。65-74岁（AAPC，-1.06%；95% CI，-1.42至-0.70；p<0.0001）、75-84岁（AAPC，-0.71%；95% CI，-1.08至-0.35；p=0.0011）和≥85岁（AAPC，-0.65%；95% CI，-1.02至-0.27；p=0.0028）观察到显著长期下降。年轻成人（25-54岁）无显著长期变化；在25-34岁中，2013-2020年出现非显著增加（APC，4.74%；95% CI，-1.40至11.26；p=0.1839）。
按死亡地点趋势
大多数死亡发生在住院医疗机构（77.08%）。家是第二大常见地点（7.00%），其次是门诊或急诊科（3.66%）。极小比例为到达时已死亡（0.10%）或死亡地点未知（0.10%）。
讨论
在这项1999年至2020年的全国性分析中，我们确定了美国54,545名患有凝血障碍的成年人的脑血管疾病(CVD)相关死亡。总体年龄调整死亡率(AAMR)为每10万人1.16，随时间有小幅但统计学上显著的下降（AAPC：-0.58%，95% CI：-0.87至-0.28；p=0.0010）。连接点回归显示了三个阶段：1999-2005年下降，随后是稳定期和2020年前的逐渐增加，尽管后期趋势无统计学意义。
性别差异持续存在。男性的死亡率高于女性（AAMR：1.35 vs. 1.01），但两组均有改善。女性下降幅度更大（AAPC：-0.96% vs. -0.32%）可能反映了女性对预防性护理和初级保健获取的更强参与度。这一模式与更广泛的中风文献一致，在该文献中，女性往往表现出更好的健康寻求行为和对预防性治疗的依从性。种族和民族差异同样突出。黑人和美国原住民或阿拉斯加原住民个体的死亡率最高，但也经历了最陡峭的下降（AAPC：-1.87%和-2.02%）。这些模式反映了与结构性不平等、医疗保健获取有限和更高血管风险相关的中风结局的长期差异。相比之下，西班牙裔人群早期有所改善但近期恶化——与年轻西班牙裔成年人中风发病率上升的全国数据相呼应。亚裔或太平洋岛民个体的死亡率最低，并随着时间推移持续下降。
地理差异揭示了进一步的复杂性。西部总体AAMR最高（每10万人1.30），而东北部最低（每10万人1.02）且是唯一显示显著死亡率下降的地区（AAPC：-0.90%，p=0.0038）。南部——长期以来被称为"中风带"——显示无显著变化（AAPC：-0.40%，p=0.1339），反映了高血压控制、中风中心获取和神经科医生密度方面的持续挑战。医疗补助扩张和公共卫生投资差异可能影响这些区域差异。城乡差异虽然数值较小，但具有临床重要性。农村居民AAMR略高（1.21 vs. 1.14）且随时间无显著改善。相比之下，大都市地区经历了显著下降（AAPC：-0.61%，p=0.0010），这可能归因于更好地获取神经影像、中风认证中心和血液学专业知识。
在我们的队列中，老年人承受了最大的死亡负担，死亡率随年龄增长急剧上升。这一年龄梯度反映了普通人群中全国性的中风模式，其中风险和死亡率随年龄加速。与无凝血障碍的成人直接数值比较在CDC WONDER中不可行，因为我们的病例定义捕获了CVD死亡的一个子集，其中凝血障碍被记录为促成原因。然而，年龄相关血管合并症与凝血功能受损的结合可能在临床实践中增加风险并使预防和治疗选择复杂化，可能限制系统层面中风改善措施在此亚组中的应用。
这些差异因凝血障碍的生物学复杂性而加剧。血友病、血小板减少症或弥散性血管内凝血(DIC)患者易患出血性中风，而具有促血栓状态（如抗磷脂综合征或恶性肿瘤相关凝血病）的患者面临更高的缺血风险。在具有多种合并症的老年患者中，双重风险通常共存，使中风预防和治疗高度个体化。
尽管治疗进展——包括重组凝血因子、改进的输血方案和直接口服抗凝剂(DOACs)——结果仍然不佳。凝血障碍患者中标准中风疗法使用不足可能反映了安全担忧和有限的临床指南。超过77%的死亡发生在住院环境中，表明这些患者通常病情危急，可能晚期就诊或不符合干预条件。
尽管全国中风死亡率因高血压控制改善、戒烟和溶栓疗法而下降，但我们的研究结果表明，这些益处并未在凝血障碍患者中完全实现。2005年后死亡率的平稳可能反映了合并症负担上升（如癌症、肥胖、肝硬化和败血症），所有这些都与获得性凝血病和更差的中风结局相关。较新疗法（如DOACs）的采用不均和临床对在此群体中使用抗凝治疗的犹豫可能进一步限制了进展。最后，护理的持续碎片化和社会不平等的扩大可能削弱早期中风倡议的成果。改善中风识别、获取专科护理和为凝血障碍患者制定指南对于减轻这一弱势人群中CVD相关死亡的持续负担至关重要。
除了是首个专门评估凝血障碍个体脑血管疾病死亡率的全国性研究外，我们的研究结果提供了关于血管和血液风险交叉点的重要见解。即使死亡率的微小下降或差异在具有出血和血栓双重风险的弱势人群中也具有临床和公共卫生意义。通过识别性别、种族/民族、地区和城市化水平方面的持续亚组差异，这些结果指出了预防和急性护理中的结构性和生物学差距，可能削弱人群层面中风结局的改善。总体而言，它们强调了将血液学合并症纳入中风风险分层、加强中风护理系统以及调整指南的必要性，以适用于那些需要细致、安全意识决策的标准疗法（抗凝、溶栓、逆转）患者。
优势和局限性
本研究利用CDC WONDER平台的可靠数据，对22年间患有凝血障碍的成人的脑血管疾病(CVD)相关死亡率进行了全面的全国性评估。其关键优势包括大样本量和基于人群的设计，增强了普遍性并允许按性别、种族/民族、城市化、地区、年龄组和死亡地点进行细致的分层。连接点回归的应用使我们能够识别死亡率趋势中的有意义拐点，为演变模式增添了重要的时间背景。此外，通过关注高风险且研究不足的人群，本研究填补了文献中的重要空白，并为美国血液和血管疾病负担的交叉点提供了新的见解。
尽管有这些优势，但也必须承认几个局限性。首先，分析依赖于死亡证明数据，可能存在误分类或漏报——特别是对于凝血障碍等次要诊断。可能有些具有相关血液疾病的死者未被识别，反之，一些记录的病例可能反映亚临床或偶然发现。其次，缺乏个体水平的临床数据（如实验室值、药物使用、中风亚型、合并症）限制了我们剖析因果途径或评估治疗适当性的能力。最后，使用汇总的ICD-10代码（D65-D69）涵盖了具有不同预后和机制的广泛凝血异常，可能掩盖了重要的亚型特定趋势。然而，这种广泛纳入也反映了现实世界临床的复杂性，其中多种重叠的血液疾病很常见。
结论
1999年至2020年间，患有凝血障碍的成年人的脑血管疾病相关死亡率略有下降，但这一趋势在关键亚组间不均衡。男性、黑人和美国原住民人群、农村居民和老年人的死亡率持续较高。近年来，总体收益在几个群体中趋于平稳或逆转，表明预防和治疗方面出现了新的差距。这些发现强调了需要为患有凝血障碍的个体制定更有针对性的中风护理策略，特别是那些处于社会和生物脆弱性交叉点的个体。加强及时诊断的获取、循证干预和公平护理交付对于减少这一高风险人群中可预防的死亡至关重要。
【全文结束】
