随着年龄增长，负责维持我们血液和免疫系统的干细胞逐渐失去其韧性，但这一现象的原因一直不明确。一项来自日本和美国的新研究将焦点放在了MLKL（混合谱系激酶样蛋白）上，这是一种传统上与细胞死亡相关的蛋白质，研究揭示了其角色的意外新维度。这些发现阐明了细胞应激如何塑造干细胞衰老过程，并突显了开发对抗年龄相关衰退的潜在治疗途径。
随着年龄增长，我们维持健康血液和强大免疫系统的能力逐渐下降，这主要是因为造血干细胞(HSCs)——负责产生所有血细胞类型的细胞——开始失去其有效性。正常情况下，HSCs既能自我更新又能生成平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们产生新细胞的能力减弱，更倾向于生成髓系细胞而非淋巴细胞，并且难以支持强大的免疫反应。累积的细胞损伤、基因活性的变化、持续的低水平炎症以及骨髓环境的变化似乎都促成了这种衰退。然而，这些多样化应激如何共同削弱HSCs的精确机制一直不明确。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的研究人员试图揭示一种解释年龄相关应激如何驱动HSC功能衰退的机制，重点关注受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)-混合谱系激酶样(MLKL)信号轴——这一传统上与程序性坏死或程序化细胞死亡相关的通路。该研究由圣裘德儿童研究医院助理成员Masayuki Yamashita博士领导，他在调查期间是东京大学医学科学研究所的助理教授。其他合著者包括来自东京大学医学科学研究所的Atsushi Iwama博士和来自圣裘德儿童研究医院的Yuta Yamada博士，后者当时是东京大学医学科学研究所的研究生。
Yamashita博士解释研究动机时表示："我们发现，在反复用5-氟尿嘧啶处理的MLKL敲除小鼠的HSCs中，存在一种意外的表型，尽管HSC死亡没有可检测到的差异，但与年龄相关的功能变化明显减弱，这促使我们研究这一通路是否可能诱导超出细胞死亡的功能变化。"这一观察将研究重点转向了MLKL的非致死性作用——这一概念后来在他们于2026年4月6日发表在《自然通讯》第17卷的研究中得到了强调。
为了调查这一点，研究团队采用了遗传小鼠模型、应激处理和功能检测的组合方法。他们使用了野生型、MLKL缺陷型和RIPK3缺陷型小鼠，以及能够通过基于荧光共振能量转移的生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。小鼠暴露于模拟衰老的应激源，包括炎症、复制应激和致癌应激。HSC功能主要通过骨髓移植进行评估，这衡量了干细胞再生血液系统的能力。
补充分析包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢检测和线粒体分析，使研究团队能够详细了解非致死性MLKL激活如何在分子、细胞和细胞器水平上损害HSC功能。
研究结果揭示了MLKL在HSC衰老中的一种新非程序性坏死作用。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但在HSCs中的激活并不会增加细胞死亡或减少细胞数量。相反，应激诱导的MLKL激活是短暂的，并定位于线粒体，在那里它造成直接损伤，降低膜电位，改变线粒体结构，并损害能量产生。这些变化导致HSCs表现出衰老的标志特征，如自我更新能力减弱、淋巴细胞分化减少以及向髓系偏向输出的转变。
至关重要的是，MLKL的缺失或失活显著缓解了这些缺陷。MLKL缺陷型HSCs保持了再生能力，产生了更健康的免疫细胞，显示出较低的DNA损伤，并在应激或老年动物中保持了线粒体功能。有趣的是，这些改善发生在基因表达或染色质可及性没有显著变化的情况下，这表明MLKL主要是通过转录后和细胞器水平的机制而非转录调控或炎症来驱动HSC衰老的。
这些发现对理解衰老和潜在治疗方法具有广泛意义。通过将多样化的应激信号与MLKL介导的线粒体功能障碍联系起来，该研究确定了HSC衰老的共同通路。Yamashita博士强调："从长远来看，这项研究可能带来能够保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植的患者的恢复和长期健康。通过揭示细胞死亡通路的非致死性激活如何驱动干细胞衰老，这些发现可能会激发新型线粒体保护或程序性坏死调节药物的研发。"
【全文结束】
