利用来自活体患者的脑脊液，研究人员确定了特定蛋白质和遗传途径，这些途径参与了阿尔茨海默病的发展和进展。这项蛋白质组学分析揭示了38种可能在阿尔茨海默病中起因果作用的蛋白质，其中15种是潜在的药物靶点。该研究提供了更清晰的理解，即基因和蛋白质相互作用如何驱动神经退行性变，为治疗开发提供了新的途径。这些发现突显了人类来源样本在研究脑部疾病中的重要性，也可能对其他神经系统疾病的研究有所帮助。
关键事实：
- 脑脊液分析确定了38种与阿尔茨海默病进展相关的蛋白质。
- 其中15种蛋白质可能是未来药物疗法的潜在目标。
- 该研究展示了人类来源数据在理解神经退行性变中的重要性。
来源：华盛顿大学医学院（WUSTL）
许多基因与阿尔茨海默病的发展有关。然而，这些基因如何影响神经退行性变的具体机制仍然是一个黑匣子，部分原因是难以在分子水平上详细检查活体患者的脑组织。利用从活体患者收集的脑脊液（CSF），华盛顿大学医学院的一支研究团队首次将疾病相关蛋白质和基因联系起来，识别出导致阿尔茨海默病发生和进展的具体细胞途径。由于这些蛋白质是从CSF中获得的，因此它们是脑内活动的良好代理，其中一些可能成为治疗的潜在目标。
“我们的目标是识别风险相关和保护基因，以及它们在疾病中的因果作用，” 卡洛斯·克鲁查加博士（Carlos Cruchaga）说，他是精神病学的芭芭拉·伯顿和鲁本·莫里斯三世教授，也是华盛顿大学医学院神经基因组学和信息学中心的主任。“为此，我们需要研究人类来源的数据。这就是我们决定进行大规模脑脊液蛋白质组学研究的原因，因为我们知道CSF是疾病病理的良好代表。”
克鲁查加解释说，类似的调查通常依赖于死后收集的脑组织，因此只能提供关于阿尔茨海默病晚期阶段的信息。其他研究则着眼于血液浆，但这不是特指受疾病影响的组织。
在过去十五年的阿尔茨海默病研究中，科学家们已将与该疾病相关的基因组区域数量从10个增加到近80个。然而，知道与疾病相关的基因或DNA区域只是第一步。将个体的蛋白质组谱（即哪些蛋白质活跃及其程度）与其遗传代码联系起来，可以建立对脑内细胞活动的全面了解。通过比较患有和未患阿尔茨海默病的人的CSF样本，研究人员可以识别出哪些细胞途径功能失调。
“有时在一个已知与阿尔茨海默病相关的DNA区域内有许多基因，我们不知道是哪些基因在驱动这种医疗状况，” 克鲁查加说。“通过将蛋白质添加到分析中，我们可以确定驱动关联的基因，确定它们所属的分子途径，以及识别新型蛋白质-蛋白质相互作用，否则这是不可能的。”
克鲁查加和他的合作者通过骑士-阿尔茨海默病研究中心（Knight-ADRC）和常染色体显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN）等项目获得了丰富的信息数据库，这些项目均基于华盛顿大学医学院，以及其他通过其合作者提供的研究。这些研究还提供了3,506名个体的遗传信息和CSF样本，包括健康捐赠者和阿尔茨海默病患者。
研究团队将CSF样本的蛋白质组数据与现有研究中确定的与阿尔茨海默病相关的基因组区域进行了交叉参考。通过这一过程，他们从6,361个CSF蛋白质组图谱中筛选出1,883个蛋白质。研究人员使用了三种不同的已建立统计分析方法，可以高信心地识别出属于导致疾病的生物途径的基因和蛋白质。
通过这种方法，他们确定了38种蛋白质可能在阿尔茨海默病进展中具有因果效应；其中15种可以被药物靶向。
“此次分析的新颖性和优势在于，我们定义了改变风险的蛋白质，” 克鲁查加说。“现在我们有了因果步骤，可以确定这些步骤在大脑中的走向。”
这项研究对理解和开发阿尔茨海默病治疗方法的直接影响是显著的，但克鲁查加表示，他认为CSF蛋白质组学可能会为许多神经系统疾病提供大量信息，从帕金森病到精神分裂症。
“这就是这种方法的力量——一旦你有了基因变异图谱和蛋白质水平图谱，你可以将其应用于任何疾病，” 他说。
蛋白质并不是唯一可以在CSF中找到的解锁这些疾病的钥匙。克鲁查加还在研究代谢物（细胞在常规过程中分解其他化合物时释放的物质）的潜力，这些代谢物也存在于CSF中。在另一篇发表在《自然遗传学》上的论文中，他和他的合作者展示了这种方法的前景，并报告了特定代谢物与帕金森病、糖尿病和痴呆等条件之间的关联。
资助：这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，包括R01AG044546、P01AG003991、RF1AG053303、RF1AG058501、U01AG058922、RF1AG074007、R00AG062723、P30 AG066515、NIH P30AG066444、P01AG03991、P01AG026276，以及陈-扎克伯格倡议、迈克尔·J·福克斯基金会、国防部W81XWH2010849、阿尔茨海默病协会Zenith Fellows奖ZEN-22-848604、Bright Focus基金会A2021033S、荷兰阿尔茨海默病协会WE.03-2018-05和Selfridges集团基金会NR170065的支持。葛兰素史克（GSK）为本研究中进行的分析提供了资金支持。克鲁查加是Circular Genomics顾问委员会成员，并持有该公司股票。
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