自噬是细胞的维护过程，其中自噬体吞噬不需要的细胞器和其他物质，并与溶酶体融合以被消化。由于这些不需要的成分包括错误折叠的蛋白质，因此这并不是第一个将自噬缺陷与阿尔茨海默病联系起来的研究 [1, 2]。
除了众所周知的β淀粉样蛋白外，错误折叠和修饰的tau蛋白是阿尔茨海默病的关键生物标志物。Tau蛋白对于大脑功能是必需的，因为它提供了结构和信号传导的关键功能 [3]；然而，它也可以以非常多种方式被修饰，其中许多导致神经元死亡，从而导致认知能力下降 [4]。最著名且可能最危险的是磷酸化，磷酸化的tau蛋白几十年来一直被认为是阿尔茨海默病的核心 [5]。更糟糕的是，过量的错误折叠tau蛋白会导致自噬失败，从而迅速增加相关问题 [6]。
为了对抗这一过程并恢复受损神经元的自噬功能，这项研究集中在tectonin β-螺旋桨重复结构域蛋白1（TECPR1）上，该蛋白促进自噬体和溶酶体的融合 [7]，加速蛋白质聚集体的消耗，包括在干细胞中 [8]，并修复受损的溶酶体 [9]。然而，TECPR1从未在阿尔茨海默病的背景下进行过研究。
这项研究首先在HEK293人类肾细胞中诱导有害的突变形式tau蛋白P301S-tau。他们发现两个有害影响：首先，P301S-tau抑制自噬体的形成；其次，这种形式的tau蛋白阻止自噬体和溶酶体的结合。
这一发现也在小鼠中得到了复制。表达P301S-tau的转基因小鼠比野生型小鼠有更多的自噬体；它们只是无法完成任务，自由漂浮在细胞内。正如研究人员预期的那样，转基因小鼠的细胞中，包括负责学习和记忆的海马神经元中，TECPR1的水平要低得多；无论是出生时就携带转基因还是在年轻时被逆转录病毒感染，情况都是如此。其他自噬相关蛋白的水平也严重失调。
将TECPR1转染到HEK293细胞中似乎产生了与P301S-tau相反的效果。在TECPR1转染的细胞中，更多的自噬体被创建，自噬体和溶酶体的融合也增加了。
有了这些积极的结果，研究人员转向了他们的小鼠群体。8个月大的野生型和P301S小鼠被转染了一种导致TECPR1过表达的逆转录病毒，然后一个月后进行了研究。在野生型小鼠中，这在脑功能方面没有任何变化；学习能力和行为都没有改变。
然而，在P301S组中，有几个显著的变化。在莫里斯水迷宫测试中，P301S小鼠探索速度较慢，记忆力也较差。TECPR1转染使这些指标更接近野生型小鼠。TECPR1转染还改善了物体识别；TECPR1处理的P301S小鼠比未处理的tau缠结小鼠更能区分新旧物体，而且它们的记忆力也更好。
当分析小鼠的大脑时，这些发现得到了证实。虽然TECPR1对野生型小鼠没有益处，但用它来对抗突变的tau蛋白使神经元保持存活，并与其他神经元建立更多连接。随着P301S减少，TECPR1恢复了基本蛋白的水平。总体而言，研究人员得出结论，TECPR1恢复了tau受损小鼠的神经可塑性。
进一步的工作发现，作用机制确实如研究人员所料：P301S小鼠的海马区总tau蛋白和磷酸化tau蛋白都减少了。基因表达分析发现，TECPR1不影响tau蛋白的产生，只影响其消耗，进一步的研究发现，给予其他自噬抑制化合物会阻止TECPR1发挥任何积极作用。
基于这些结果，研究人员相信TECPR1是治疗阿尔茨海默病的一个好靶点。然而，目前还没有已知的方法将更多的TECPR1引入活人的神经元中。要开始临床试验，要么需要开发一种基因疗法，最好是只针对受影响的神经元，要么需要找到一种小分子或纳米粒子，高效地将TECPR1递送到受影响的细胞或使其自身上调。
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