科学家们发现，目前在美国奶牛中传播的高度致病性禽流感病毒H5N1只需一次突变，就能轻松附着在人类上呼吸道细胞的受体上。这项今天发表在《科学》杂志上的研究揭示了病毒可能通过一步突变变得更有效的人类传播途径，如果这种突变在自然界中广泛传播，可能会带来新的大流行风险。
禽流感病毒表面布满了使它们能够附着在鸟类细胞受体上的蛋白质，这些受体允许病毒进入细胞。斯克里普斯研究所的生物化学家詹姆斯·保罗森（James Paul森）说：“鸟类细胞受体与人类细胞受体不同，但这种差异非常微妙。”“对于一种新的大流行性H5N1病毒，我们知道它必须从鸟类型受体转变为人类型受体。那么，这需要什么？”
令他和他的合著者惊讶的是，这种转变只需要一个基因改变。负责当前疫情的H5N1特定群组或分支于2021年首次在北美被检测到，已经影响了广泛的动物种群，包括野生鸟类、熊、狐狸、多种海洋哺乳动物，最近还影响了奶牛。自今年春天美国奶牛群出现H5N1疫情以来，人类病例大多与患病的家禽或奶牛有关，大多数人类感染都是轻微的，主要发生在高风险暴露的农场工人中（有一些显著例外）。目前还没有人际传播的迹象，而病毒的受体结合偏好是这一过程的关键障碍。
科罗拉多大学安舒茨医学园区的免疫学家詹娜·古特米勒（Jenna Guthmiller）说：“这显然是推测性的，但如果病毒更擅长结合人类受体，那就不妙了，因为它可能会导致人与人之间的传播。”
研究人员重点关注了H5N1表面蛋白血凝素的一个部分，其中含有使病毒能够附着在宿主细胞受体上的结合位点，从而启动感染。研究人员从德克萨斯州首例人类病例中分离出的病毒基因序列生成了病毒蛋白，该病例发生在一名因接触感染奶牛而患上禽流感的人身上。实验中没有使用活病毒。然后，科学家们在血凝素的氨基酸链或蛋白质构建块中引入了各种不同的突变。将第226位氨基酸替换为另一种氨基酸的单一突变，使H5N1能够将其结合亲和力从鸟类细胞受体转换为人类上呼吸道细胞受体。
古特米勒说，过去的研究表明，包括新论文中测试的突变在内的几种流感突变，在人类受体结合中起重要作用。这些基因调整在之前引起人类大流行的流感病毒亚型中已被标记，例如1918年和2009年的流感。但过去的病毒通常至少需要两次突变才能成功改变其对人类受体的偏好。斯克里普斯研究所的结构和计算生物学家伊恩·威尔逊（Ian Wilson）解释说：“这令人惊讶。仅仅这一单一突变就足以改变受体特异性。”
保罗森补充说，科学家们在这项新研究中测试的特定突变在2010年H5N1在家禽和一些人类中的疫情中曾被研究过，但当时并未影响病毒对人类受体的结合。“但病毒已发生了微妙的变化。”保罗森说，“现在这个突变确实引起了变化。”
威尔逊和保罗森指出，他们研究中突变的H5N1蛋白与人类受体的结合较弱，但比2009年H1N1病毒（导致‘猪流感’人类大流行）的结合更强。“我们关注的是初始感染，以启动大流行，我们认为这种单一突变的弱结合至少相当于已知的人类大流行病毒。”保罗森说。研究还确定了血凝素另一个位置（第224位氨基酸）的第二个突变，该突变与226突变结合可以进一步增强病毒的结合能力。
古特米勒并不对这些发现感到惊讶，因为226突变在流感受体偏好中已知的重要性，但她补充说：“当你看到只需要一次突变时，这从来都不是好事。”这项研究“也为我们提供了一个想法，即我们应该关注哪些血凝素蛋白的位点，以了解其潜在的改变和更好地感染我们的能力。”
最近，加拿大一名青少年因未知暴露而因禽流感住院，情况危急。基因测序显示，该青少年感染的H5N1毒株与加拿大家禽中流行的毒株相似，检测到了两个位置的突变，其中一个位于226位——这是新研究中研究的位置。科学家们不知道这两个突变是否导致了青少年的严重病情，但一些人表示担忧，认为这些变化可能是病毒适应人类细胞的迹象。
保罗森说，现在下结论或类比这名青少年的病例和研究结果还为时过早。例如，研究中研究人员调整的氨基酸与加拿大病例病毒序列中的氨基酸不同。“有很多关于‘哦，天哪，那个氨基酸正在突变’的讨论，但目前还没有证据表明这实际上会给我们带来所需的人类传播特异性。”保罗森说。但他补充说，这个病例仍然具有重要意义。
今年报告的大多数人类禽流感病例都是轻微的。古特米勒解释说，在过去的疫情中，H5N1因其对下呼吸道细胞的偏好而引起了严重的呼吸系统疾病。“你基本上是在引起病毒性肺炎。”她说。“但如果你增加对上呼吸道人类受体的结合，就像这项研究所做的那样，这更有可能看起来像普通感冒的症状。”不过，她补充说，偏好上呼吸道（包括鼻子和喉咙）的病毒通过咳嗽和打喷嚏传播的可能性更大，这可能导致通过人与人之间的接触传播更多。
更好的受体结合本身不一定会导致疾病。保罗森说，其他几个因素也很重要，例如病毒在体内复制和增殖的能力。但附着在细胞上是一个初步步骤。“我们希望不会发生的事情是，所有这些因素都汇集在一起，导致第一次（人与人之间）的传播，并成为大流行病毒。”他说。
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