秋水仙碱在冠状动脉疾病中的应用——物极必反？Colchicine in Coronary Artery Disease—Too Much of a Good Thing?

秋水仙碱在冠状动脉疾病中的应用——物极必反？

摘要

冠状动脉疾病（CAD）是全球死亡和疾病负担的主要原因。虽然低密度脂蛋白胆固醇一直是二级预防的主要目标，但炎症已逐渐成为降低不良心血管事件的潜在靶点。因此，本综述旨在概述秋水仙碱在CAD中应用的当前证据基础，以澄清近期试验和荟萃分析（LoDoCo2、COLCOT、COPS、CONVINCE、CLEAR-SYNERGY、COLOCT和EKSTROM）的研究结果。鉴于秋水仙碱成本低廉且广泛可用，它可能是脂质降低治疗的潜在辅助药物。然而，它在CAD二级预防中的效果可能不如先前所认为的那样有效。秋水仙碱的持续研究对于确定其在CAD患者以外人群中的效用以及更好地了解其治疗益处与潜在副作用之间的微妙平衡仍然至关重要。

关键词：秋水仙碱；冠状动脉疾病

1. 引言

尽管近年来取得了显著进展，心血管疾病（CVD）仍是全球发病率和死亡率的主要原因[1]。目前，CAD的治疗包括非药物和药物管理。传统的降低心血管风险因素策略包括健康饮食、体育活动以及戒酒戒烟。血压控制、抗血小板治疗和脂质降低治疗——高剂量他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂——是管理这一病理过程的关键[2]。

靶向低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已成为二级预防的核心组成部分，而针对炎症也已成为降低心血管事件风险的潜在方法[3]。CANTOS（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study）研究提供了初步证据，表明靶向炎症可能改善心血管结局[4]。然而，卡那单抗的高成本以及致命感染率的增加使其成为不太有前景的药物[4]。相比之下，秋水仙碱价格低廉、安全且广泛可用。

在LoDoCo2和COLCOT试验报告了有利结果后，秋水仙碱获得了更多关注，促使欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏协会（AHA）支持其用于二级预防[2,5,6,7]。然而，CONVINCE和CLEAR-SYNERGY试验的后续发现缓和了早期对秋水仙碱的期望[8,9]。鉴于该主题的试验和荟萃分析数量不断增加，我们旨在评估当前证据，为冠状动脉疾病中秋水仙碱的效用提供最新综述。

2. 动脉粥样硬化中的慢性炎症

动脉粥样硬化是一种慢性、进展性疾病，以炎症以及先天和适应性免疫反应为中心[10]。该过程始于内皮功能障碍导致低密度脂蛋白渗入并在内膜中积累。低密度脂蛋白颗粒氧化，触发炎症介质的激活和产生，从而招募循环单核细胞。这些单核细胞随后分化为巨噬细胞，吸收氧化的低密度脂蛋白，进而成为泡沫细胞。随后，血管平滑肌细胞迁移到该区域，有助于发展具有坏死核心和纤维帽的纤维斑块[11]。随着动脉粥样硬化斑块的增长，它可能变得不稳定，随后导致斑块破裂和主要心血管事件（MACE）。

已有研究证明，尽管接受二级预防，但患者的这种慢性低度炎症是MACE的强有力独立因素，通过升高的高敏C反应蛋白（hsCRP）水平来评估[12]。PROVE IT-TIMI 22试验表明，与高CRP水平的患者相比，他汀类药物治疗后CRP水平较低的患者临床结局更好，且这与LDL-C水平无关[13]。

NLR家族含吡啶结构域3（NLRP3）炎性体是剩余炎症风险假说的核心。在动脉粥样硬化中，胆固醇沉积、氧化低密度脂蛋白和危险相关分子模式（DAMPs）是激活NLRP3的主要触发因素[14]。激活后，它会触发白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素-18（IL-18）等细胞因子的分泌[11]。结果是内皮细胞中炎症反应和氧化应激增加。这种NLRP3和白细胞介素级联的持续激活作为持续的反馈循环继续存在。具体而言，IL-6在刺激急性期反应物如hsCRP的产生中起关键作用，这进一步驱动炎症细胞的招募和激活[15]。

3. 秋水仙碱的作用机制

秋水仙碱是一种口服药物，通过与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合和微管形成[16,17]（图1）。这破坏了下游细胞功能，包括细胞骨架、有丝分裂和细胞内蛋白质运输。因此，它导致斑块生长减慢、斑块稳定，并通过抑制平滑肌细胞、肌成纤维细胞和纤维化的分泌来预防斑块破裂[18]。秋水仙碱还导致L-选择素粘附分子和E-选择素粘附分子的表面表达减少，并下调巨噬细胞和内皮细胞上的肿瘤坏死因子受体[18]。这抑制了中性粒细胞的迁移、粘附和激活，以及白细胞对内皮的粘附。最重要的是，秋水仙碱具有抑制NLRP3炎性体的能力。NLRP3炎性体存在于髓样细胞中，产生促炎细胞因子IL-1β和IL-18，这些细胞因子能够促进低密度脂蛋白氧化、泡沫细胞产生和动脉粥样硬化斑块进展。因此，抑制NLRP3炎性体有助于预防先天免疫反应的激活，防止斑块进展和斑块破裂[16]。NLRP3炎性体还触发IL-6的产生，促进hs-CRP的产生[16]。使用秋水仙碱还会产生降低hs-CRP的下游效应。

4. 试验和临床应用

表1总结了每项研究的临床特征，包括人群、秋水仙碱剂量、对照组、随访持续时间、基线hsCRP和研究的主要结局。

4.1. 低剂量秋水仙碱（LoDoCo2）随机对照试验

LoDoCo2试验是在澳大利亚西部和荷兰进行的双盲随机对照试验[5]。共招募了5522名通过侵入性冠状动脉造影、计算机断层扫描血管造影或冠状动脉钙化评分≥400 Agatston单位确诊的稳定型冠状动脉疾病患者。值得注意的是，84%的参与者有急性冠脉综合征（ACS）病史。

在试验开始前，有一个为期一个月的导入期，患者每天接受0.5毫克秋水仙碱。这确保只有依从性好且无不良副作用的患者被纳入试验。秋水仙碱组患者继续每天服用0.5毫克秋水仙碱，每6个月随访一次，中位随访时间为28.6个月（IQR：20.5-44.4）。LoDoCo2试验表明，与安慰剂组相比，秋水仙碱组心血管死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中或缺血的风险显著降低（6.8%对9.6%；HR：0.69；95% CI：0.57-0.83；p < 0.001）。虽然不显著，但秋水仙碱组的非心血管死亡和任何原因导致的死亡发生率高于安慰剂组，风险比分别为1.86（0.99-3.48）和1.21（0.86-1.71）。与CANTOS不同，LoDoCo2中未常规测量hsCRP，也不是随机化的前提条件[4]。

4.2. 秋水仙碱心血管结局试验（COLCOT）

双盲COLCOT试验随机分配了4745名在30天内发生心肌梗死或计划进行经皮冠状动脉介入治疗的患者。秋水仙碱组患者每天服用0.5毫克秋水仙碱，所有患者在一个月和此后每三个月进行随访，中位随访时间为22.6个月。COLCOT显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组心血管死亡、心肺复苏后的心脏骤停、心肌梗死、卒中以及因冠状动脉再血管化导致的紧急住院风险显著降低（5.5%对7.1%；HR：0.77；95% CI：0.64-0.96；p = 0.02）[6]。此外，秋水仙碱组的不良事件（包括肺炎、恶心和腹胀）在统计学上显著（0.09%对0.4%，p = 0.03；1.8%对1.0%，p = 0.02；0.6%对0.2%，p = 0.02）。

在COLCOT中，仅有207名患者同时测量了基线和治疗后hsCRP（99名秋水仙碱组，108名安慰剂组）。六个月后，秋水仙碱组hsCRP下降70%，而安慰剂组下降66.6%，但样本量小限制了直接比较。值得注意的是，中位治疗后hsCRP为1.37 mg/L——远低于CANTOS试验中与结局相关的2 mg/L阈值。

4.3. 急性冠脉综合征患者秋水仙碱试验（COPS）

COPS试验是在澳大利亚进行的双盲随机对照研究，招募了795名诊断为ACS和CAD的患者[19]。CAD诊断通过冠状动脉造影确定，定义为直径至少2.5毫米的冠状动脉主干管腔狭窄至少30%。患者接受了经皮冠状动脉介入治疗或药物治疗。秋水仙碱方案包括第一个月每天两次0.5毫克，随后十一个月每天一次0.5毫克，随访评估时间为一个月、六个月和十二个月。该研究表明，与安慰剂相比，秋水仙碱组12个月时复合终点（包括全因死亡、ACS、缺血驱动的紧急再血管化和非心源性缺血性卒中）的发生率降低（6.1%对9.5%，HR：0.65；95% CI：0.38-1.09；p = 0.09）。然而，接受秋水仙碱治疗的患者全因死亡和非心血管死亡率较高（2.0%对0.25%，p = 0.018；1.3%对0%，p = 0.023）。随后包括这三项试验的荟萃分析并未显示非心血管死亡的显著担忧信号[3]。

4.4. CONVINCE随机对照试验

CONVINCE试验将3144名在72小时内发生非重度缺血性卒中或高风险短暂性脑缺血发作（TIA）的患者随机分配至每天0.5毫克秋水仙碱或基于指南的治疗[8]。改良Rankin量表评分≤3的患者被定义为非重度缺血性卒中，这些患者构成了试验中的大部分（88.0%秋水仙碱组对87.8%对照组）。具有短暂性局灶性运动或语言障碍、ABCD2评分≥4、大动脉管腔≥50%狭窄或弥散加权磁共振成像（MRI）上有局灶性神经功能缺损的高信号的患者被纳入为高风险TIA。这些患者在28天、90天和此后每六个月进行随访，中位随访时间为36个月。在36个月随访时，秋水仙碱组首次复发非致死性缺血性卒中、心肌梗死、心脏骤停或住院的发生率无显著降低（9.8%对11.7%；HR：0.84；95% CI：0.68-1.05；p = 0.12）。

在试验中，大多数患者的基线hsCRP有记录，显示三年内有统计学意义的下降（秋水仙碱组从2.71 mg/L降至1.52 mg/L，对照组从2.82 mg/L降至1.91 mg/L，p = 0.02）。尽管hsCRP有显著降低，但基线时有86.4%的患者进行了测量，而在三年时仅有26.4%。样本量的显著减少可能影响结果的可靠性。该试验的一个限制是缺乏安慰剂组，因为对照组仅接受基于指南的管理。该研究还纳入了高风险TIA患者，这一诊断可能因缺乏明确的生物标志物或影像学标准而具有主观性。此外，该试验发生在COVID-19大流行期间，导致招募暂停两个月，总体试验时间延长一年多，随访不完整，这些因素可能导致结果比预期少8%，结果不太明确。在大流行期间，观察到COVID-19患者中卒中发生率更高，纽约的一项回顾性队列研究表明，与流感感染患者相比，COVID-19患者的卒中可能性更大（OR：7.6，95% CI：2.3-25.2）[20]。大流行期间招募率降低可能与患者在此期间不愿前往医院有关。

4.5. CLEAR-SYNERGY（OASIS 9）试验

最新的CLEAR-SYNERGY（OASIS 9）试验调查了在索引PCI后72小时内入组的心肌梗死（STEMI和大型NSTEMI）患者，其结果与LoDoCo2和COLCOT大相径庭[9]。共纳入7062名患者，大多数患者表现为STEMI（95.3%秋水仙碱组对94.8%安慰剂组）。在该试验中，秋水仙碱的剂量在最初90天内取决于体重——体重≥70 kg的患者每天两次0.5毫克，<70 kg的患者每天一次0.5毫克。所有秋水仙碱组患者在前90天后每天服用0.5毫克。然而，研究期间修改了方案，使用了减少的秋水仙碱剂量（所有患者均为0.5毫克）。中位随访三年后，心血管死亡、复发性心肌梗死、卒中或计划外缺血驱动的冠状动脉再血管化发生率无显著降低（9.1%对9.3%；HR：0.99；95% CI：0.85-1.16）。此外，腹泻是秋水仙碱组发生的统计学显著不良反应（10.2%对6.6%），而COLCOT中则未观察到这种情况[5,6]。

尽管hsCRP水平在三个月时具有统计学意义的最小二乘均值水平（秋水仙碱组：2.98 ± 0.19 mg/L；安慰剂组：4.27 ± 0.19 mg/L），但与COLCOT和CANTOS中观察到的水平相比，炎症并未得到有效控制[4]。在COLCOT中，尽管基线hsCRP较高，但秋水仙碱仍使hsCRP在六个月后从4.27 mg/L降至1.37 mg/L，降幅达70%[6]。

该试验在COVID-19大流行期间进行，这可能影响了报告的主要不良心血管事件（MACE）发生率较低。在大流行前分析中，心血管死亡、心肌梗死、卒中或再血管化的危险比为0.78（95% CI：0.60-1.02），而在大流行期间为1.09（95% CI：0.88-1.35），大流行后为1.19（95% CI：0.79-1.78）。大流行前分析表明，秋水仙碱可能对MACE有有利影响。在大流行期间，非致死性心肌梗死的住院报告和入院较少。其他在COVID-19大流行期间进行的试验也观察到类似趋势。一项涉及80,000多名患者的荟萃分析显示，与大流行前时期相比，封锁期间心肌梗死的日入院人数显著减少（每天14.7人对40.6人）[21]。这些因素可能也影响了CLEAR-SYNERGY试验以及其他在大流行期间进行的研究（如IRONMAN和GUIDE-HF）的结果[22,23]。然而，需要注意的是，鉴于该分析的探索性性质，我们的观点应被视为假设生成而非确认性。

此外，在试验的螺内酯组中，结果与先前使用盐皮质激素受体拮抗剂的研究不一致[24,25]。这进一步引发了对CLEAR-SYNERGY试验结果有效性的质疑，因为受到了COVID-19大流行的影响。

尽管CLEAR-SYNERGY试验的结果，Samuel等人更新的系统综述和荟萃分析（包括CLEAR-SYNERGY试验）仍显示秋水仙碱使MACE减少25%，心肌梗死减少29%，缺血性卒中减少37%，紧急冠状动脉再血管化减少33%[3]。这继续支持根据美国和欧洲指南将秋水仙碱用于心血管事件的二级预防[2,7]。

4.6. 秋水仙碱–光学相干断层扫描试验（COLOCT）

这项双盲秋水仙碱–光学相干断层扫描试验（COLOCT）纳入了104名在过去一个月内被诊断并住院的ACS患者[26]。患者必须至少有一个通过冠状动脉造影目测估计管腔狭窄百分比在30%至70%之间的非罪犯病变，并通过光学相干断层扫描显示富含脂质的斑块。秋水仙碱组患者每天服用0.5毫克秋水仙碱，并在12个月时进行随访。COLOCT显示，12个月随访时最小纤维帽厚度有统计学显著降低（87.2 μm；95% CI：69.9-104.5 μm对比51.9 μm；95% CI：32.8-71.0 μm）。这支持了秋水仙碱通过斑块修饰和抑制微管形成的斑块稳定化作用机制[27]。尽管统计学上不显著，但秋水仙碱组主要不良心血管和脑血管事件（定义为全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因缺血导致的再血管化的复合终点）的发生率较低（11.5%对比17.3%；p = 0.402）。

4.7. EKSTROM试验

EKSTROM双盲随机对照试验将72名通过冠状动脉造影或计算机断层扫描冠状动脉造影证实动脉粥样硬化的患者随机分组[28]。秋水仙碱组患者每天服用0.5毫克秋水仙碱，并在三个月、六个月和12个月时进行随访。12个月时，与安慰剂相比，接受秋水仙碱治疗的患者总斑块体积显著减少。秋水仙碱组和安慰剂组之间的百分比动脉粥样硬化体积（PAV）变化具有统计学显著性（-1.1%；p = 0.009）。秋水仙碱组和安慰剂组之间的致密钙化斑块体积也显著减少（PAV减少0.9%；p = 0.009）。先前的研究已将PAV减少1%与MACE的相对风险降低20%相关联[29]。因此，这些结果为大流行前进行的秋水仙碱研究提供了机制支持，表明CVD患者接受秋水仙碱治疗的有利结果。

5. 安全性考虑

秋水仙碱的治疗指数较窄，中毒剂量为0.1 mg/kg或更高，致命剂量为0.8 mg/kg[30]。最常见的不良事件是胃肠道反应，包括腹泻、呕吐和恶心。如CLEAR-SYNERGY和COLCOT试验所示，腹泻和恶心分别是秋水仙碱组的显著不良事件[6,9]。然而，这些胃肠道效应通常较轻，可以通过从小剂量开始并逐渐增加到治疗剂量来避免。

秋水仙碱有几种需要注意的药物相互作用。秋水仙碱是外排转运蛋白P-糖蛋白和CYP3A4的底物。因此，应避免在使用CYP3A4抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韦）或P-糖蛋白抑制剂（如环孢素、雷诺嗪）的患者中使用，因为存在中毒风险[31]。秋水仙碱与他汀类药物同时使用也会增加肌病风险，因为这两种药物都由P-糖蛋白和CYP3A4代谢[30]。

此外，长期使用秋水仙碱与骨髓抑制相关。值得注意的是，COLCOT确实表明肺炎是秋水仙碱组的显著不良事件，这可能与这些患者的免疫力降低有关[6]。Tsai等人的一项基于人群的队列研究也显示，与安慰剂组相比，秋水仙碱组肺炎发生率更高（每1000人年18.6次对比126次，p < 0.05）[32]。由于秋水仙碱在肝脏和肾脏中代谢，因此在肾功能或肝功能受损的患者中考虑剂量调整非常重要。

6. 临床意义

近年来随机对照试验数量的增加对于提供秋水仙碱在CAD中效用的大量证据基础至关重要。早期标志性试验如LoDoCo2和COLCOT显示，与安慰剂相比，秋水仙碱在CAD或MI患者中取得了有利结果。然而，在COLCOT中，秋水仙碱组的不良事件（肺炎、恶心、腹胀）与安慰剂组相比显著。在COPS中，秋水仙碱组的非心血管死亡率也显著。然而，在这些试验中，男性比例与女性相比存在偏差，样本总体中女性约占20%或更少，这在一般人群中是不期望的。考虑到男性和女性生理学的差异以及与冠状动脉疾病的相关性，这一点尤为重要。绝经前女性由于雌激素的产生和循环，对动脉粥样硬化和心血管事件具有保护因素[33,34]。具体而言，雌二醇增加一氧化氮的产生并减少氧化应激、血管炎症和纤维化，有利于维持内皮功能并防止动脉粥样硬化。然而，在更年期后，雌激素的保护作用减弱，伴有自身抗体免疫复合物和炎症反应增加，促进斑块形成和破裂[34]。文献也支持这一点，绝经后女性的易损斑块比绝经前女性更多，更容易发生斑块破裂[35]。更重要的是，女性还具有更明显的促炎巨噬细胞表型，NLRP3表达增加[36]。鉴于秋水仙碱具有抑制NLRP3炎性体的能力，未来试验应重点关注秋水仙碱在男性和女性中抑制炎症途径效用的差异。历史发现还报告，在70岁之前，CAD的发病率在男性中较高，此后女性发病率超过男性[37]。

最近对过去几年的主要随机对照试验（LoDoCo、COLCOT、COPS、LoDoCo2、CONVINCE、CLEAR）进行的荟萃分析表明，与安慰剂组相比，秋水仙碱组MACE、MI、缺血性卒中和复发性冠状动脉再血管化显著减少。在不良事件、全因死亡和非心血管死亡方面无显著差异。另一项荟萃分析（LoDoCo、COLCOT、COPS、LoDoCo2、CONVINCE、CLEAR、CHANCE3、COLOCT、Deftereos等人）显示了类似结果——心血管死亡、心肌梗死或卒中减少12%，非心血管死亡无显著差异但胃肠道事件显著[38]。然而，与早期荟萃分析相比，它显示非心血管死亡存在显著差异，而全因死亡无差异[39]。鉴于非心血管死亡、秋水仙碱不良事件的异质性以及相似的全因死亡率，这引发了对秋水仙碱用于CAD的担忧。虽然秋水仙碱可能改善心血管结局，但它也可能以非心血管结局和治疗期间的不良反应为代价。

最近的试验，包括COLOCT和EKSTROM，均显示最小纤维帽厚度和致密钙化斑块体积分别减少，这支持了秋水仙碱的作用机制[26,28]。秋水仙碱的另一个下游效应是降低hsCRP。COLCOT和CONVINCE是仅有的两项试图评估秋水仙碱降低hsCRP效用的试验。尽管它们确实显示hsCRP有所改善，但由于样本量小，它们的普遍性受到限制[6,8]。COLCOT和CONVINCE显示秋水仙碱组hsCRP从4.27 mg/L降至1.37 mg/L，从2.71 mg/L降至1.52 mg/L，而安慰剂组则分别从5.09 mg/L降至1.60 mg/L，从2.82 mg/L降至1.91 mg/L。针对初级预防中hsCRP预后作用的医师健康研究证明，hsCRP至少为2.11 mg/L与心肌梗死和卒中风险增加相关[40]。2019年ACC/AHA指南对CAD中风险为中等的患者测量hsCRP有IIa类建议，并建议对hsCRP至少为2 mg/L的患者进行脂质降低治疗[41]。由此推断，hsCRP低于2 mg/L很可能进一步减少CAD中的炎症并改善心血管结局。因此，使用秋水仙碱观察到的较低hsCRP也表明有利的抗炎效果，这可能有助于其观察到的减少MACE的益处。

CLEAR-SYNERGY试验的结果与讨论的所有其他试验不一致。然而，不能忽视的关键限制是，大多数患者的招募发生在COVID-19大流行期间。这严重影响了试验结果的有效性，因为大流行期间全球医疗系统面临巨大压力。重要的是要注意，大流行前分析支持秋水仙碱相对于安慰剂组的使用。尽管研究时机不太理想，CLEAR-SYNERGY仍是迄今为止心血管环境中秋水仙碱效用最大的随机对照试验。在进一步的大规模随机对照试验发表之前，这一结果应以中立态度对待。

7. 未来方向

尽管CLEAR-SYNERGY的发现值得注意，但先前的积极数据表明临床医生仍可考虑将秋水仙碱用于已确诊CVD的患者。然而，不一致的试验结果和胃肠道副作用意味着不推荐常规使用。

慢性心力衰竭是另一种与炎症密切相关的疾病，已在TIME-CHF和RELAX试验中得到证明[42,43]。心力衰竭由于壁应力导致炎症，从而释放包括IL-1β、IL-6、TNF-α在内的细胞因子——IL-1β和TNF-α促进心室重构、内皮和收缩功能障碍，IL-6刺激心肌纤维化和心室僵硬，导致心力衰竭进展[44,45,46]。同样，NLRP3炎性体在心力衰竭的炎症级联中仍处于核心位置。内皮细胞中NLRP3的激活由缺血、氧化应激和细胞损伤触发，并导致细胞因子的下游释放，进一步放大局部和全身损伤，促进进一步的心肌损伤[44]。虽然CANTOS试验关注的是心肌梗死后患者，但它确实显示卡那单抗降低了已知心力衰竭患者的因心力衰竭住院和心力衰竭相关死亡率[4]。另一项研究调查了阿那白滞素在心力衰竭患者中的使用，显示12周后hsCRP和N末端前B型利钠肽（NT-proBNP）降低[47]。这些积极结果支持有针对性地使用抗炎药，但需要在这个领域进行更多研究，以确定秋水仙碱是否可能是心力衰竭或ACS患者的靶向抗炎药选择。预计来自正在进行的COLCOT-T2D、COLICA和COLCARDIO-ACS试验的进一步见解将聚焦于糖尿病、心力衰竭和急性冠脉综合征中的秋水仙碱。

8. 结论

秋水仙碱对动脉粥样硬化有已证明的效果，但可能不是如先前所想的CAD的万能解药。秋水仙碱仍有临床需求，但在我们获得更有针对性的即将进行的试验结果之前，其使用应更加细致，仔细权衡多药联用和不良反应。

资金

本研究未获得外部资金。

数据可用性声明

本研究中提出的原始贡献包含在文章中。进一步的查询可以定向给通讯作者。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

术语表

【全文结束】