犬类认知功能障碍综合征：流行病学、病理生理学与诊断

摘要

犬类认知功能障碍综合征(CDS)是一种主要在老年犬中研究的进行性神经退行性疾病。CDS在行为领域表现为多种临床症状，从社交互动改变到定向障碍和焦虑。本文深入探讨了CDS，涵盖其流行病学、病理生理学和诊断。由于与该疾病相关的广泛非特异性临床症状和病理体征，老年犬CDS的诊断和管理面临重大挑战。将CDS视为神经行为疾病至关重要，其中神经学体征和行为症状紧密相关，而早期检测认知障碍对成功治疗至关重要。各种筛查问卷可能在客观评估认知衰退方面发挥关键作用，有助于CDS的识别和管理。未来研究应进一步深入探究这些工具的结果，比较其在研究和临床环境中的方法和可靠性。

关键词：犬类认知功能障碍综合征；衰老；犬。

引言

犬类认知功能障碍综合征(CDS)，也称为犬类认知缺陷综合征，是一种主要在老年犬中研究的进行性神经退行性疾病，通常被称为"犬类痴呆"。一些作者，如Salvin等人(2011)，将其描述为一种神经行为综合征，强调神经系统病理与其对动物行为影响之间的密切联系。CDS在行为领域表现为多种临床症状，从社交互动改变到定向障碍和焦虑。值得注意的是，许多这些症状与健康犬共享，需要进一步调查以确定根本原因。必须将CDS区别于一种疾病，而非所有动物都会经历的典型老年状况。虽然大多数哺乳动物都会经历与年龄相关的改变，但并非所有动物都会发展成CDS。例如，Schutt等人(2015)观察到，只有33%的八岁及以上犬只发展为轻度认知障碍，其中随后有22%进展为CDS。相反，并非所有与年龄相关的行为症状都可以归因于CDS，Landsberg等人(2010)报告称，在表现出CDS相关症状的七岁以上犬只中，仅有12%被主人带到兽医处。

CDS的病理和临床表现与人类阿尔兹海默症(AD)惊人相似：

两种疾病都与脑沟增宽和脑室扩大有关(Töpper, 2017)。
它们共享神经元丢失和皮层、海马及边缘系统皮层萎缩等特征(West等人, 2000; Siwak-Tapp等人, 2008)。
CDS和AD都表现为渐进性发作，具有病理体征但无临床症状的前临床阶段，随后发展为轻度认知障碍，最终在人类和犬类中发展为痴呆(Bature, 2017)。

本文提供了对CDS的深入探索，涵盖其流行病学、病理生理学和诊断。

犬类CDS的流行病学

描述CDS的准确流行病学特征面临重大挑战。Landsberg & Malamed (2017)指出，主人的报告率可能使疾病及其临床症状的流行率产生偏差。这种偏差通常受症状严重程度影响，轻微的临床症状对主人来说可能不重要或未被注意到，因此可能不会向兽医报告。Salvin等人(2010)通过主人访谈说明了这一现象，在957名受访者中，随机选择了497份问卷。CDS估计占14.2%的病例(68/479)，但只有1.9%的病例(9/479)被带到兽医处。Madari等人(2015)进一步强调，宠物主人往往忽视轻度认知障碍的迹象，直到兽医提示。这种行为突显了两个关键问题：

主人可能未意识到他们老年宠物的症状。
兽医可能不会例行询问老年宠物的潜在行为问题。

因此，解决主人意识可能具有挑战性，但改进兽医的病史问卷可能会提供有价值的解决方案。

在大多数CDS病例中，犬只年龄超过8岁，并在数月内表现出进行性认知障碍。Dewey (2019)指出，关于易感性和风险因素的当前信息存在争议。虽然一些研究表明CDS与雌性性别、较小体型相关，但其他研究则反驳了这种关联。Katina等人(2017)在一组215只犬(8-11岁)中观察到，CDS发作与饮食相关，这支持了提供高质量的、针对宠物品种和体型的商业食品可能减轻认知损伤的观点。另一个值得注意的关联是特发性癫痫与CDS早期发作之间的联系(Packer等人, 2018; Vrinda等人, 2018)，这一发现特别有趣，因为它与人类阿尔兹海默症相似。

Neilson等人(2001)报告称，11-12岁犬的CDS患病率在28%至68%之间(15-16岁犬)。

Osella等人(2006)对124只7岁以上犬进行了一项研究，这些犬未因行为问题被推荐就诊。其中22只因非CDS相关临床问题被排除。在剩余的102只中，75只疑似CDS，但只有35位主人寻求诊断。

Azkona等人(2009)和Salvin等人(2010)报告了较低的患病率，从8岁以上犬的14.2-22.5%到15岁以上犬的50%。

在泰国的一项研究中(Benjanirut等人, 2018)，CDS患病率在7至12岁犬中为43%至68%，并随年龄增加。

总之，Benzal与Rodriguez (2016)报告称，8岁以上犬的CDS总体患病率为14.2%，14岁以上犬可能达到4%。

犬类CDS的病理生理学

虽然在犬类老化大脑中发生各种病理改变，但这些迹象并非都表明犬类CDS。例如，氧化损伤和脑室扩大，如Head等人(2008)所述，与犬类老年相关，但与认知下降无直接联系。

β-淀粉样蛋白的积累呈现出矛盾的发现。虽然许多研究已将老年斑形成和神经原纤维缠结与认知障碍以及人类AD中的CDS联系起来(Cummings等人, 1996; Head等人, 2008; Yamada, 2015)，但其他研究提供了不同的视角。根据Schutt等人(2016)的说法，尽管β-淀粉样蛋白斑块与AD早期阶段相似，但其负荷与年龄成正比，而非认知障碍的严重程度。Ozawa等人(2016)提出，CDS与星形胶质细胞和小胶质细胞数量及功能的增加相关，而非β-淀粉样蛋白水平。两项单独研究(Colle等人, 2000; Rofina等人, 2006)报告了老年斑与CDS严重程度之间的相关性，但老年斑与CDS发作之间未发现联系。在13岁以上犬中，受影响和未受影响的犬之间老年斑数量无统计学差异。

目前，CDS的致病过程尚未被明确识别。根据Ozawa等人(2016)的说法，受CDS影响犬大脑中泛素水平的增加可能表明蛋白质稳态失败是主要原因。这一假设得到以下支持：随着年龄增长，脑脊液系统活性降低(Toriello等人, 2020)；水通道蛋白-4蛋白在人类大脑星形胶质细胞足部参与蛋白质稳态；该蛋白在犬类中的发现(Alvarez等人, 2021)。

尽管过去十年发展了各种理论，但仍需进一步研究以澄清主要致病过程，并解释为什么在具有相似神经病理迹象的老年犬群中，只有一部分犬受CDS影响。

CDS的临床症状

犬类认知障碍可能通过多种症状表现，其中许多并非CDS特有。根据Fast (2013)的说法，与认知障碍相关的四个主要主人报告问题为明显困惑、焦虑、睡眠-觉醒周期紊乱以及与宠物主人互动的改变。这些发现与类似研究(Nielson等人, 2001; Salvin等人, 2010; Landsberg等人, 2012; Vite等人, 2014; Schutt等人, 2016; Chapagain等人, 2018)一致，促成了DISH这一缩写词的发展，代表定向障碍(Disorientation)、与主人互动改变(Interaction with owner alteration)、睡眠-觉醒障碍(Sleep-wake disturbance)和室内排泄(Housesoiling)。该缩写已扩展为DISHA，进一步扩展为DISHAA，增加了活动改变(Activity changes)和焦虑(Anxiety)。在受CDS影响的老年犬中，与患有AD的人类相似，观察到运动活动增加和静止时间减少(Siwak等人, 2001; Rosado等人, 2011)，以及导致学习和记忆缺陷的记忆障碍(Studzinski等人, 2006; Milgram等人, 2011)。

Dewey (2019)概述的CDS常见症状包括：注意力不集中、活动减少、强迫性徘徊和踱步(尤其是夜间)、痴呆行为、尿液和/或粪便失禁、难以导航楼梯、试图穿过不适当狭窄的空间、无法定位掉落的食物、在熟悉环境中迷路、无法识别熟悉的人或动物、与家人的互动减少、明显的听力损失、过度发声(尤其是夜间)以及表现痴呆。后者特指痴呆对象表现出异常思维并对环境做出不适当反应。Osella等人(2006)、Madari等人(2015)、Schutt等人(2015)以及Landsberg等人(2012和2017)也报告了类似问题，并已纳入犬类痴呆量表(CADES)，这将在后面讨论。

除了行为症状外，身体症状也与CDS相关，重点研究集中在步态、姿势障碍和失明上(Kiatipattanasakul等人, 1996; Salvin等人, 2011; Montero-Odass等人, 2014)。通过网络调查，Ozawa (2019)确定视力障碍、嗅觉障碍、震颤和跌倒为与CCD相关的身体症状。行为和身体症状的广泛范围使CDS的准确诊断面临挑战，可能导致假阳性和假阴性。因此，开发可靠的诊断工具至关重要。

CDS的诊断

鉴于与犬类CDS相关的广泛非特异性临床症状和病理体征，诊断这一状况可能具有挑战性。第一步是排除可能表现出类似行为症状的潜在医疗差异，如神经系统疾病、肌肉骨骼疾病以及内分泌或代谢紊乱(Landsberg等人, 2010; Salvin等人, 2011)。全面的诊断方法包括全血细胞计数、血清生化谱、甲状腺水平评估和尿液分析，可能需要进一步的调查，包括内分泌测试、X光、超声和高级成像(Landsberg, 2017)。

根据Dewey (2019)的说法，磁共振成像(MRI)是诊断CDS最有用的影像学检查。尽管主人因担心老年宠物的风险和相关成本而不愿接受，但MRI结果已证明前景良好。间丘粘连厚度及其与大脑高度和侧脑室比例的测量可作为CDS的预测指标(Hasegawa等人, 2005; Noh等人, 2017)。

行为测试虽然基于犬的信号和历史准确测量犬类认知障碍，但可能并不总是适用于临床使用。延迟非匹配位置(DNMP)记忆任务就是一个这样的例子。它评估短期视觉空间工作记忆，包括两个阶段：

样本阶段，主体移动三个物体中的一个以获得奖励
测试阶段，主体必须移动两个物体中的一个，现在位于之前两个不正确物体之一的位置上，以获得奖励。

在这两个阶段之间，有一个小的延迟(通常从5秒开始)，当主体正确完成任务时，这个延迟会增加，因为它学会选择不匹配的物体。DNMP测试已被观察到可以评估6岁以上犬的认知障碍，并与睡眠-觉醒周期改变、刻板行为增加以及与人类互动的改变相关，类似于CDS(Cretin, 2018; Katina, 2017; Vrinda, 2018)。另一种行为测试，食物搜索任务，在临床使用方面也显示出有希望的结果(Gonzalez-Martinez等人, 2013)。

CDS量表

CDS给老年犬带来的挑战突显了可靠评估工具的必要性，以促进早期诊断和有效管理。CDS量表是指为评估和量化老年犬认知功能障碍而设计的标准化工具(Madari等人, 2015)。这些量表旨在为与犬类认知下降相关的各种行为变化提供客观和全面的评估。CDS量表包括一系列易于管理的测试，包括空间定向、社交互动和对特定刺激的反应评估。这些量表使兽医能够在常规检查期间高效评估认知功能，从而能够早期发现和干预经历认知下降的犬只。已开发出各种筛查问卷用于评估犬类认知下降。

Pugliese等人(2005)引入了一种快速行为测试，评估CDS严重程度，将每个疾病阶段与大脑能量代谢的改变相关联。
Rofina等人(2006)分析了先前的问卷，调查了老年犬中评分与各种大脑参数之间的相关性。
Osella等人(2007)整合了先前的问卷，以探索老年犬群中CDS临床症状的流行率。
Salvin等人(2011)开发了犬类认知功能障碍评级量表(CCDR)，基于对900多只8岁及以上犬的调查，确定了关键行为症状。
Madari等人(2015)设计了犬类痴呆量表(CADES)，用于客观评估215只8岁及以上犬的认知障碍，旨在创建一种不受主人偏见影响的工具，与CCDR形成对比。

这些评分量表在提供评估老年犬认知功能的标准化和客观方法方面发挥着至关重要的作用，有助于CDS的识别和管理。

结论

犬类与人类之间数千年来的持久陪伴促进了它们之间深厚纽带的发展(Pörtl等人, 2017; Jung等人, 2018)。如多项研究所示(Carlone等人, 2019; Mariti等人, 2013a, 2013b, 2014, 2017, 2018, 2020; Riggio等人, 2021a, 2021b, 2021c)，这种依恋强调了人犬关系的独特性和持久性，为理解和管理我们犬类伴侣的认知下降增添了复杂性和情感意义。老年犬CDS的诊断和管理面临重大挑战，因其与该状况相关的广泛非特异性临床症状和病理体征。将CDS视为神经行为疾病至关重要，其中神经学体征和行为症状紧密相关，早期检测认知障碍对成功治疗至关重要(Osella等人, 2007)。各种筛查问卷，如Salvin等人(2011)的CCDR和Madari等人(2015)的CADES，可能在客观评估认知衰退方面发挥关键作用，有助于CDS的识别和管理。未来研究应进一步深入探究这些工具的结果，比较其在研究和临床环境中的方法和可靠性。

资金支持：本研究由意大利比萨大学作为"犬类和马类'成功衰老'指标"项目(PRA_2020_8)的一部分资助。

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