一种新的基于人工智能的方法正在应对“不可成药”疾病的挑战，通过设计能够结合并摧毁以前无法治疗的蛋白质的肽。杜克大学的生物医学工程师开发了一个新型的人工智能平台，该平台可以设计出能够靶向并摧毁致病蛋白质的小型蛋白质——肽。这一新算法迅速识别出有潜力的肽用于实验测试，为治疗广泛疾病提供潜在突破。
这项研究发表在《Science Advances》上，旨在解决无序蛋白质带来的挑战。虽然传统药物疗法可以有效靶向结构明确的蛋白质，但超过80%的致病蛋白质是无序且缠绕的，这使得标准治疗方法难以结合和发挥作用。肽作为蛋白质的小版本，可以结合蛋白质中的各种氨基酸序列，甚至无需表面“口袋”。然而，设计能够靶向不稳定的或高度缠绕的蛋白质结构的肽一直是一个重大障碍。
受生成式人工智能启发
杜克大学助理教授Pranam Chatterjee领导的团队并未尝试绘制这些复杂蛋白质的三维结构，而是从生成式大型语言模型（LLMs）中汲取灵感。他们的解决方案PepPrCLIP结合了两个关键组件。PepPr是一种生成算法，经过大量天然蛋白质序列训练，设计具有特定特性的新“引导”蛋白质。CLIP改编自OpenAI的图像-字幕匹配算法，然后筛选这些肽，仅根据目标蛋白质的序列识别出最佳匹配的肽。
“OpenAI的CLIP算法连接语言与图像。如果你有写着‘狗’的文字，你应该会得到一张狗的图片，”Chatterjee解释道。“我们训练它将肽与蛋白质相匹配。PepPr生成肽，而我们的CLIP算法会筛选这些肽，并告诉我们哪些肽能很好地匹配。”
优越性能和实验验证
在与依赖于三维蛋白质结构的现有肽生成平台RFDiffusion的对比测试中，PepPrCLIP证明更快，并生成了与目标蛋白质更匹配的肽。该平台的有效性还通过与杜克大学医学院、康奈尔大学和桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的研究人员合作得到了进一步验证。
该团队成功展示了PepPrCLIP能够设计出结合并抑制稳定酶蛋白UltraID的肽。更重要的是，他们设计了靶向β-连环蛋白（一种与多种癌症相关的无序蛋白质）的肽。六个由PepPrCLIP生成的肽中有四个有效地结合并降解了β-连环蛋白，可能减缓癌细胞信号传导。
挑战“意大利面碗”蛋白质
该团队面临的最大挑战是设计能够结合一种与滑膜肉瘤相关且高度无序的蛋白质的肽。这种罕见且侵袭性癌症主要影响儿童和年轻人。Chatterjee形容这种蛋白质“像一碗意大利面，是最无序的蛋白质。”尽管这种蛋白质结构复杂，但PepPrCLIP设计的肽成功结合并在滑膜肉瘤细胞中降解了它。这一成就为开发治疗这种“不可成药”的癌症提供了潜在途径。
未来方向
Chatterjee和他的团队致力于完善其平台，并计划与医疗和行业合作伙伴合作开发用于新疗法的肽。他们旨在靶向由不稳定蛋白质引起的疾病，包括亚历山大病和各种癌症。
“这些复杂的无序蛋白质使许多癌症和疾病实际上变得不可成药，因为我们无法设计出能够结合它们的分子，”Chatterjee说。“但PepPrCLIP表明它可以在最复杂的蛋白质上工作，这为许多令人兴奋的临床可能性打开了大门。”
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