精神科药物研发管线的新进展 - 创新药物

精神科领域目前正处于激动人心的时刻。多样化的药物研发管线正在推进，有大量具有新作用机制的候选药物正在开发中。

本文提供了一个关于药物研发挑战的微观视角。一个候选药物需要经历漫长的时间、基础科学研究、创新、临床前开发、临床试验和金融投资，才能达到向FDA提交新药申请、请求特定适应症批准的阶段。然后就是等待期，直到获得FDA的最终审批决定。

痴呆症激动：NMDA-谷氨酸拮抗/σ-1受体激动

在痴呆症患者中，两种最常见的行为和心理症状是激动和精神病。

在我职业生涯早期治疗痴呆症患者激动症状时，我常常不得不从大量的超说明书用药中进行选择，同时辅以行为和环境调整，试图为患者、护理人员及其他相关人员提供一定程度的缓解。尽管已有大量临床试验针对各种不同类型的药物进行了广泛测试，但直到2023年，抗精神病药物brexpiprazole (Rexulti)才成为首个获批用于治疗与阿尔茨海默病痴呆症相关的激动症状的药物。如今，一种利用新途径治疗激动症状的在研药物有望成为第二个选择。

右美沙芬(DM)是一种具有多重作用机制的复杂分子，包括非竞争性拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体、激动σ-1受体以及抑制血清素转运泵。在DM氢溴酸盐和奎尼丁硫酸盐(Nuedexta)获批用于治疗假性球麻痹后，研究人员发现该药物对同时患有共病痴呆症的激动症状患者也有帮助。

受到DM多模态机制的启发，Axsome Therapeutics公司启动了临床试验，评估AXS-05对阿尔茨海默病患者激动症状的有效性和安全性，并最终获得了该适应症的突破性治疗指定。全面的临床研究项目包括4项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验和一项长期安全性试验。在关键的2/3期ADVANCE-1研究中，与安慰剂组相比，AXS-05在第5周时使Cohen-Mansfield激动量表总分的基线平均降低达到15.4分，而安慰剂组仅为11.5分(P = 0.010)。这最终促成了AXS-05于2026年4月30日获批用于治疗阿尔茨海默病激动症。

临床意义

激动症状的治疗对痴呆症个体而言一直难以捉摸，且其负担十分沉重。第二个治疗选择对临床医生及其患者和护理人员来说无疑是一大福音。

ADHD：去甲肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取抑制剂

目前，FDA批准用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的药物有三类：2类兴奋剂(主要分子为哌甲酯和安非他明的制剂)；非管制类突触前α2-肾上腺素受体激动剂(可乐定缓释剂[Kapvay]和胍法辛缓释剂[Intuniv])；以及非管制类主要为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIs；阿托莫西汀[Strattera]和维洛沙嗪缓释剂[Qelbree])。

根据2026年7月24日的《处方药用户收费法》(PDUFA)审批日期，一种新型NRIs、被描述为三重单胺再摄取抑制剂的centanafadine可能即将加入这一机制子集。Centanafadine展示了对多巴胺再摄取抑制剂和血清素再摄取抑制剂(SRI)的次级结合特性。因此，它通常被称为去甲肾上腺素、多巴胺和血清素再摄取抑制剂(NDSRI；或三重单胺再摄取抑制剂)。

Centanafadine的ADHD临床研发项目非常全面，包括4-12岁儿童的3期试验、13-17岁青少年的3期试验，以及18-55岁成人患者的两项3期试验。所有4项试验的结果均显示，以ADHD评分量表和成人ADHD调查者症状评分量表测量的ADHD症状有显著改善。

临床意义

ADHD治疗领域正在不断拓展，研究者对这种疾病的异质性、不同表型和纵向病程有了更深入的认识。增加具有不同作用机制的药物数量将为根据症状和共病情况量身定制治疗方案提供更多选择。

抑郁症：κ-阿片受体拮抗

有研究一直在调查能够拮抗κ-阿片受体的候选药物，希望这一机制能够改善抑郁和快感缺失症状。目前，两种选择性κ-阿片受体拮抗剂navacaprant和aticaprant均处于3期临床试验阶段，但前景尚不明朗。

Neumora Therapeutics公司的navacaprant在一项8周2期研究中，显示了对中重度抑郁症(MDD)患者的抑郁症状和快感缺失的改善。这促使启动了KOASTAL计划，包括3项3期研究。尽管KOASTAL-1未能达到主要终点，但KOASTAL-2和-3仍在进行中，预计综合结果将于2026年某个时候公布。

Johnson & Johnson公司的aticaprant也讲述了类似的故事。一项研究将10mg aticaprant作为辅助剂，用于对足量选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗无反应的中重度MDD成人患者。研究发现，与安慰剂相比，aticaprant显著改善了抑郁症状。此外，aticaprant耐受性良好，研究人员推荐进行进一步临床试验。然而，在3期试验未能证明足够的疗效后，Johnson & Johnson公司终止了该药物在抑郁症领域的开发。

临床意义

时间会证明一切，但似乎单一的κ-阿片受体拮抗作用可能不足以提供临床意义的抗抑郁反应。也许复杂的阿片系统需要多种受体亚型同时调控才能有效改善症状。

抑郁症：AMPA受体增强剂

Osavampator是一种新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)谷氨酸受体阳性变构调节剂。假设谷氨酸对AMPA突触后受体的激活在信号级联中起关键中间作用，最终增加哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)水平，而mTOR被认为是促进突触生成和神经可塑性的最终步骤，这两者对改善抑郁症至关重要。

通过阳性变构调节，假设osavampator能够增强抑郁症患者中AMPA受体对谷氨酸的敏感性，从而增加脑源性神经营养因子的产生，最终促进mTOR的下游产生。

2期SAVITRI研究比较了两种剂量的osavampator与安慰剂对蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表(MADRS)评分从基线到第28天的变化。1mg剂量比3mg剂量在改善抑郁症状方面表现更好。两个剂量均耐受性良好，无临床显著的不良事件。3期试验正在进行中。

临床意义

自1995年以来，大量研究已综合出一个假设机制，解释NMDA受体拮抗如何作为快速作用抗抑郁剂，最终增加突触生成和神经可塑性。通过直接增加AMPA受体的激活而不影响NMDA受体，可能避免镇静、解离、短暂性高血压和潜在滥用风险。可以理解的是，这是一个活跃的研究领域。

难治性抑郁症：致幻剂

对致幻剂领域的研究兴趣和爆发令人印象深刻。ClinicalTrials.gov上注册了278项关于裸盖菇素(psilocybin)的临床试验。FDA最终批准的可能性似乎越来越大。关键问题是：如果致幻剂治疗跨越了循证的FDA批准门槛，其结构和实施环境将会是什么样子？

最接近向FDA提交新药申请的化合物是用于治疗难治性抑郁症(TRD)的合成裸盖菇素COMP360，它已获得突破性治疗指定。最近一项第二3期试验(COMP006)产生了积极结果，显示症状严重度有高度统计学意义的降低(P < 0.001)，主要终点变化的临床有意义差异达3.8分。有了两次积极的3期研究，新药申请很可能即将提上日程。致幻剂研究者在争论是否应将其作为独立治疗给药，还是应纳入与心理治疗结合的更全面的治疗方案中。关于裸盖菇素的综述文章更多地介绍了其作用机制。

临床意义

对致幻剂神经生物学的科学研究逐渐增加，使我们达到FDA批准裸盖菇素似乎可行的地步。治疗细节和结构仍在辩论中，FDA将如何评估这项研究仍是个未知数。

睡眠和抑郁症：食欲素受体拮抗剂和激动剂

食欲素系统于1998年由两个独立研究小组确定为新的信号通路，被证明在觉醒和警觉性中起着重要作用。人类食欲素系统的大量研究最终导致FDA在2014年批准suvorexant用于失眠治疗。

随着对食欲素系统理解的深入，人们对食欲素受体拮抗剂在抑郁症治疗中潜在益处的兴趣开始增长。食欲素参与调节觉醒、警觉、情绪反应、寻求奖励行为和食欲，这些都是抑郁症中可能出现失调的症状。此外，临床前研究支持食欲素拮抗剂减轻应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴失调的假设。

选择性食欲素-2受体拮抗剂seltorexant在抑郁症患者的2期和3期临床试验中展示了抗抑郁效果，这些试验是作为抑郁症药物的辅助治疗进行的，虽然未达到主要终点。另一方面，食欲素受体激动剂已被证明可以改善发作性睡病和嗜睡症患者的症状。

管线中还包括两种此类在研药物。FDA将其认定为突破性疗法的oveporexton是Takeda Pharmaceuticals开发的一种口服、高度选择性食欲素受体2激动剂，用于治疗发作性睡病1型。研究表明它减少了猝倒症并改善了患者的自评量表。由Alkermes开发的一种实验性、每日一次、口服、选择性食欲素2受体激动剂alixorexton，也基于显示醒觉显著改善的2期阳性数据，获得了发作性睡病1型的突破性指定。Alixorexton也正在针对发作性睡病2型和特发性嗜睡症进行2期试验。

临床意义

随着我们对食欲素系统理解的加深，更多的临床应用继续涌现。未来前景广阔，可能有更多适应症。

精神分裂症：毒蕈碱胆碱能受体激动剂

在毒蕈碱胆碱能1型(M1)和4型(M4)受体的激动剂和阳性变构调节剂健康管线中，多项临床试验正在进行中，这紧随KarXT (Cobenfy)19个月前的获批。

临床意义

需要进一步确定M1和M4激动作用是否都需要才能受益于精神分裂症症状范围，或者M4单独激动是否能够提供相同益处，同时避免外周M1激动作用的不良反应。

总结思考

精神科药物研发的战鼓仍在响亮地敲击，新作用机制不断涌现，证明创新和进步在精神科领域蓬勃发展。除了新型药物外，行业仍在为现有药物探索新的配方和给药方式。例如，FDA于2026年2月20日接受了一种长效、皮下注射奥氮平制剂TEV-'749的新药申请，该药物用于成年精神分裂症患者的每月一次治疗。本文仅触及表面；其他药物正在研究中(表2)，包括新型药物和目前批准用于其他适应症的药物。

然而，并非所有在研药物都将进入我们的工具箱。在我2024年对精神科药物管线的上一次回顾中，讨论的10种药物中只有1种，即KarXT，成功跨越终点获得FDA批准，其当前临床使用始于2024年10月(表3)。从这次回顾中，哪些药物能进入我们的治疗武器库仍有待观察。

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