背景： 凝血因子XI（FXI）被认为是预防血栓栓塞性疾病同时保持止血功能的有前景的治疗靶点。然而，最近的转化医学和流行病学研究引发了关于降低FXI水平可能增加心力衰竭风险的担忧。为了澄清这些潜在风险，我们调查了终生遗传性降低的FXI水平是否与心力衰竭风险及心血管功能影像相关指标存在关联。
方法： 我们利用deCODE队列（n=35,559）中循环FXI水平的全基因组关联研究，确定了_F11_基因中与循环FXI水平相关的遗传代理。为了验证这一遗传代理，我们检查了其与阳性对照血栓栓塞性疾病的关联，并通过与凝血无关的心血管风险因素评估其机制特异性。随后，我们获取了全因心力衰竭的主要结局（139,533例病例和1,568,809例对照）、心力衰竭亚型（最多42,081例病例）、房颤（181,446例病例）以及心血管功能磁共振成像相关指标（最多38,251名参与者）的遗传关联数据。我们使用Wald比率法进行了孟德尔随机化分析，以估算终生1-SD单位降低的遗传代理FXI水平对每个结局的影响。
结果： 我们发现了一个_F11_变异，该变异使循环FXI水平降低了0.33个标准差单位（P<1×10⁻²⁰⁰），并显著降低了静脉血栓栓塞的风险（每1-SD FXI水平降低的优势比为0.61 [95%置信区间，0.60-0.63]；P=1.85×10⁻¹⁹⁸），且与心血管风险因素无关联（P>0.05）。遗传代理的较低FXI水平与全因心力衰竭（优势比为0.99 [95%置信区间，0.96-1.01]；P=0.34）以及其他任何次要临床或影像学结局均无关联（所有P>0.05）。
结论： 当前的人类基因证据并不支持较低FXI水平对心力衰竭风险或心血管功能产生不良影响。进一步研究FXI水平对心脏事件和功能的影响仍是必要的。
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