生物衰老介导肺功能损伤与心血管疾病及全因死亡率的关联：前瞻性队列研究证据 - 干细胞与抗衰老

生物衰老介导肺功能损伤与心血管疾病及全因死亡率的关联：前瞻性队列研究证据https://www.frontiersin.org/journals/public-health/articles/10.3389/fpubh.2025.1635195/xml

环球医讯 / 干细胞与抗衰老来源：www.frontiersin.org英国 - 英语2025-08-20 18:29:30 - 阅读时长7分钟 - 3287字

本研究基于英国生物样本库50万人群数据，发现生物衰老（表型年龄加速和衰弱表型）在肺功能损伤（包括保留比值型肺功能受损PRISm和气流受限COPD）与心血管疾病及全因死亡率之间起中介作用，揭示两种肺功能表型均通过加速生物衰老增加死亡风险，且肺功能损伤与生物衰老存在协同效应，为高危人群的靶向干预提供新思路。

1 引言

肺功能损伤已成为全球重大公共卫生挑战，显著加剧疾病负担和死亡率。气流受限（AL）作为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的核心特征，传统上被视为肺功能损伤的主要表型。近期发现的保留比值型肺功能受损（PRISm）作为新表型引发广泛关注：其FEV1/FVC比值≥0.70但FEV1＜80%预测值，在普通人群中患病率达11%。AL和PRISm均与不良健康结局独立相关，包括全因死亡率升高和心血管疾病（CVD）风险增加。然而，这两种肺功能表型与不良结局关联的生物学机制尚未阐明。

生物衰老作为慢性病发生发展的关键驱动因素，通过分子、细胞和系统层面作用参与年龄相关疾病。生物衰老与癌症、代谢紊乱和CVD等临床结局密切相关，这些疾病正是PRISm和AL患者高发病率和死亡率的核心决定因素。研究者开发了表型年龄（Phenotypic Age）和衰弱表型等工具量化生物衰老：表型年龄结合9个生物标志物与实际年龄计算，可准确评估分子层面衰老；衰弱表型包含体重减轻、疲劳等5项指标，反映生理功能脆弱性。这两种互补指标从分子和功能维度全面揭示衰老机制。

新兴证据显示肺功能损伤与生物衰老间存在复杂关联。肺功能自然衰退伴随年龄增长，某些慢性呼吸病如特发性肺纤维化与加速衰老相关。COPD患者表现出端粒缩短和DNA甲基化衰老标志物异常，且36%患者存在衰弱表型，纵向研究证实COPD促进衰弱进展。值得注意的是，区别于COPD的PRISm表型，其衰弱进展更快（年衰弱指数增加0.301 vs. COPD的0.172）。当前研究存在三大空白：多数COPD研究受限于小样本和短随访期；PRISm与生物衰老标志物的系统研究不足；既往研究多孤立分析单一衰老标志物，缺乏分子与功能维度综合评估。本研究基于英国生物样本库数据，旨在探讨生物衰老是否介导肺功能损伤与CVD和全因死亡率的关联，并评估其协同效应。

2 方法

2.1 研究人群与设计

数据来自英国生物样本库（UK Biobank）前瞻性队列，该队列纳入2006-2010年间英国22个评估中心50万40-69岁人群，通过链接全国健康数据库进行15年以上随访。基线时收集人口统计学、生活方式和健康状况数据，排除无效肺功能检测、协变量缺失、无法计算PhenoAgeAccel/衰弱评分或基线存在CVD的参与者（补充图S1）。

2.2 肺功能检测

参与者在招募期间接受2-3次支气管扩张前肺功能检测，记录有效尝试中的最高FEV1和FVC值。使用R软件（v4.4.0）'RSpiro'包基于GLI 2012方程计算FEV1%预测值。基线肺功能表型分为：正常（FEV1/FVC≥0.7且FEV1≥80%预测值）、PRISm（FEV1/FVC≥0.7且FEV1＜80%）和AL（FEV1/FVC＜0.7）。

2.3 生物衰老评估

表型年龄和PhenoAgeAccel基于招募时采集的生物标志物计算，相关标志物及其在UK Biobank中的字段ID见补充表S1。算法和R代码封装在'BioAge'包中。PhenoAgeAccel作为连续变量和四分位数分层分析。衰弱表型包含体重减轻、疲劳、身体活动不足、步速减慢和肌力减弱5项指标（补充表S2），总分0-5，分为正常（0项）、前衰弱（1-2项）和衰弱（3-5项）。

2.4 结局与协变量

主要结局为全因死亡率和CVD（ICD-10编码见补充表S3），次要结局包括冠心病（CAD）、心力衰竭（HF）和缺血性卒中（IS）。随访至心血管事件、死亡、失访或研究终点（2023-12-31）。

协变量包括年龄、性别、BMI、社会剥夺指数、吸烟饮酒频率、睡眠状态及合并症（高血脂、糖尿病、肾损伤、高血压）。

2.5 统计分析

采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，通过Shoenfeld残差检验比例风险假设。亚组分析（年龄＜60/≥60岁、性别）和交互项分析检验效应修饰。多重线性回归分析肺功能表型与PhenoAgeAccel/衰弱评分关联。限制性立方样条（RCS）探索非线性关系。因果中介分析使用R'rgemedint'包分解总效应（TE）为自然直接效应（NDE）和自然间接效应（NIE）。交互作用分析计算相对超额风险（RERI）、归因比例（AP）和协同指数（SI）。进行多重插补、随机森林插补、排除前2年事件、截止至2019年底、排除基线循环系统疾病及调整他汀/β受体阻滞剂/阿司匹林使用等敏感性分析。

3 结果

3.1 基线特征

纳入349,456名参与者中，10.9%（38,257）为PRISm，15.8%（55,152）为AL。AL组男性比例更高（55.8% vs 正常组44.4%），PRISm组BMI显著更高（29.16 vs 正常组27.25）。两组当前吸烟者比例更高（PRISm 12.3% vs 正常7.9%），睡眠质量更差，合并症更多。PRISm和AL组PhenoAgeAccel均值分别为0.96和0.78（正常-0.33），最高四分位占比32.7%和31.8%（正常22.3%）。衰弱评分0.79和0.63（正常0.53），衰弱比例6.4%和4.3%（正常2.4%）。