阿尔茨海默病逐渐剥夺了脑细胞生存所需的能量。然而，一种受损的酶可能比任何人意识到的做了更多这样的工作。
在苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich），由分子药理学家乌尔苏拉·基特雷尔（Ursula Quitterer）领导的研究团队表示，他们已经确定了一个与疾病进展相关的新蛋白质靶点。他们还设计了一种实验性化合物，可以在小鼠中中断这一过程。这种被称为CPD10或"化合物10"的物质并没有治愈该疾病。然而，它减缓了神经细胞的损失，减少了大脑中的关键损伤迹象，并帮助实验动物延长了寿命。
这项工作指出了关于阿尔茨海默病治疗的不同思考方式。这种方法不太关注在损伤累积后清除残余物。相反，它旨在在损伤螺旋式上升之前稳定细胞内的保护系统。
[图示] 研究的图形摘要。G蛋白偶联受体激酶2 (GRK2) 在细胞生长和存活中发挥关键作用。（来源：《Cell Reports Medicine》）
当保护性酶变成有害物质
核心角色是一种名为GRK2的酶，这是一种在包括大脑在内的多种组织中活跃的调节蛋白。在健康条件下，GRK2帮助细胞响应信号和压力。但基特雷尔的团队发现，在类似阿尔茨海默病的情况下，一种经过修饰的、无活性的GRK2形式会在大脑中积累。这种形式也会聚集在一起。
这些聚集物出现在老化的Tg2576小鼠（一种常见的阿尔茨海默病模型）和来自可能患有阿尔茨海默病的痴呆症患者的脑组织中。在小鼠中，约63.5%的总海马体GRK2表现为大聚集形式。相比之下，非转基因对照组中只有8.5%。
这些聚集物被发现在受损的线粒体附近，线粒体是细胞内产生能量的结构。研究团队报告说，这种异常的GRK2形式在丝氨酸-670磷酸化后会聚集在线粒体上。一旦到达那里，它似乎会引发一系列连锁反应的压力。
"GRK2聚集物阻塞了线粒体的孔隙，减少了它们可以提供的能量，并导致细胞内部出现压力状况，"基特雷尔解释道。
这种压力之所以重要，是因为线粒体已经处于阿尔茨海默病损伤的中心位置。在患病小鼠中，改变的GRK2与线粒体ATP减少（表明能量产生降低）和更高的氧化应激相关联。此外，研究还发现更多的线粒体淀粉样蛋白β，这是与阿尔茨海默病相关的主要蛋白质之一。
神经元内部的恶性循环
研究团队将部分问题追溯到TOMM6，这是一种参与线粒体膜机器的蛋白质。在正常条件下，GRK2可以磷酸化TOMM6。然而，无活性的磷酸化S670-GRK2形式在很大程度上不能做到这一点，这种失败似乎让TOMM6自身聚集成功能失调的聚集物。
[图示] 18个月大Tg2576（左）和B6（右）小鼠CA1海马区域的GRK2（绿色）和线粒体TOMM40（红色）的免疫荧光。（来源：《Cell Reports Medicine》）
这很重要，因为聚集的TOMM6不再与TOMM40（线粒体导入系统的另一关键部分）正常相互作用。实际上，一种受损的蛋白质帮助禁用另一种，细胞的电力供应变得不太可靠。
该研究认为，这导致了一个自我强化的循环。线粒体功能障碍和氧化应激促进了淀粉样蛋白β的积聚。淀粉样蛋白β反过来又给神经元增加了更多压力，这有利于形成更多无活性的、聚集的GRK2。
研究人员发现，同样的广泛模式超出了淀粉样蛋白的范围。在压力小鼠中，研究团队后来测试的化合物也减少了超磷酸化PHF-tau（阿尔茨海默病的另一个主要标志物）。它改善了莫里斯水迷宫中的空间记忆。
研究中的人类证据有限但很重要。研究人员在可能因阿尔茨海默病而痴呆的患者手术脑组织中检测到增加的磷酸化S670-GRK2和TOMM6聚集物。他们还指出一个关键限制：人类样本数量很少。
化合物10的漫长道路
基特雷尔对这一途径的研究始于近20年前。她收到了来自开罗艾因·夏姆斯大学医院（Ain Shams University Hospital）的脑组织样本。这些样本是在肿瘤手术期间从患有和不患有痴呆症的患者身上获取的，帮助团队开始探究GRK2在患病脑组织中的作用。
从那时起，研究缓慢展开，部分原因是阿尔茨海默病实验需要使动物老化足够长的时间，以便病理出现。基特雷尔表示，该领域的节奏本身塑造了时间表。
"之所以花了这么长时间，仅仅是因为阿尔茨海默病研究中的一切都需要很长时间，"她说。
为了打破GRK2循环，研究团队开发并测试了几种小分子。CPD10成为最强有力的候选者。从化学上看，它围绕含有苯并二氧杂环的支架设计，并作为GRK2功能调节剂发挥作用。
在细胞研究和小鼠实验中，CPD10减少了磷酸化S670-GRK2和TOMM6的聚集。它改善了线粒体功能，并将APP加工转向远离淀粉样蛋白产生途径。重要的是，该化合物能够穿过血脑屏障，达到1.10的脑血清比。
在Tg2576小鼠中经过六个月的治疗后，CPD10以剂量依赖的方式降低了可溶性、不可溶性、线粒体和斑块相关的淀粉样蛋白β。此外，它提高了突触蛋白SNAP25，并增加了与神经系统发育和神经发生相关的标志物。该化合物还减少了星形胶质细胞标志物Gfap，并增加了Cx3cr1（一种与阿尔茨海默病保护和淀粉样蛋白β清除相关的微胶质细胞标志物）。
该研究还报告了一个更广泛的衰老信号。治疗后的小鼠显示出较低水平的衰老标志物UPAR。在大脑外部，基特雷尔的团队观察到心脏功能改善，特别是老年动物的白发减少。
一个新的靶点，但仍在早期
同一篇论文测试了第二种化合物CPD57，旨在增强蛋白酶体活性并促进聚集的磷酸化S670-GRK2的分解。这种方法也在小鼠中减少了GRK2和TOMM6的聚集并降低了淀粉样蛋白β的测量值。这一发现强化了这一途径值得追求的观点。
[图示] 18个月大Tg2576（左）和Tg2576-TOMM6（右）小鼠海马CA1区域的GRK2（绿色）和TOMM40（红色）的免疫荧光。（来源：《Cell Reports Medicine》）
然而，头条发现集中在GRK2本身。目前的阿尔茨海默病药物不能阻止疾病，最多只能延缓几个月的进展。这项工作表明GRK2可能提供一个新的攻击点，与现有治疗方法不同。
"阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，"基特雷尔说。
"这就是为什么我们现在确定了一种以GRK2形式的新靶点蛋白质以及通过GRK2起作用的活性成分如此重要，因此通过与现有阿尔茨海默病药物不同的机制发挥作用。"
明显的警告是存在的。治疗结果是在小鼠中，而不是在人身上。人类组织样本很少。而且阿尔茨海默病有着动物发现未能转化为成功药物的长期历史。
即便如此，这项研究做了一些重要的事情。它将特定受损酶状态与线粒体分解、淀粉样蛋白β积聚、tau蛋白相关病理、神经元损失和生存联系在一个框架内。然后它表明小分子可以中断它。
研究的实际意义
直接含义不是货架上出现一种新的阿尔茨海默病药物，而是一个可能拓宽治疗领域的新的生物靶点。通过关注GRK2和围绕线粒体的蛋白质聚集循环，这项工作开辟了一条不同于当今获批药物的途径。
这可能很重要，因为阿尔茨海默病是由多个重叠过程驱动的，单一途径治疗效果有限。
该研究还暗示了联合治疗的可能未来。如果CPD10或相关化合物最终被证明在人体中安全有效，它们可能会与其他药物配对使用，而不是单独使用。
基特雷尔和苏黎世联邦理工学院已为化合物10申请了专利。他们现在正在寻找一家公司将这项工作推向药物开发。
研究结果在线发表在《Cell Reports Medicine》杂志上。
原始故事"苏黎世联邦理工学院科学家开发新药延缓阿尔茨海默病发展"发表在《The Brighter Side of News》上。
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