随着关于肠道微生物组与大脑之间联系的研究不断深入，本期《精神病学时代》与研究者探讨了一项关于阿尔茨海默病、轻度认知障碍与肠道微生物群的新研究。主要作者Leigh A. Frame（博士、理学硕士）和Alison Warren（东方医学博士、健康科学硕士）分享了他们近期工作《轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的微生物群-肠-脑轴：人类研究的范围综述》的见解，该研究发现肠道细菌组成与轻度认知障碍和阿尔茨海默病的认知差异之间存在联系。
《精神病学时代》：能否简要概述你们最近论文的数据和结果？
Leigh A. Frame博士、理学硕士和Alison Warren博士、健康科学硕士：这项范围综述综合了58项人体研究的结果，包括横断面分析、病例对照研究、小型临床试验和荟萃分析，探讨了轻度认知障碍和阿尔茨海默病中的肠道微生物组。这些研究一致表明，与认知健康的老年人相比，轻度认知障碍和阿尔茨海默病个体的肠道微生物群组成发生了改变，反映出菌群失调（以肠道微生物失衡为特征的微生物组）。例如，多项研究报告了阿尔茨海默病中变形菌门和放线菌门内类群的富集，同时与肠道屏障完整性和代谢稳态相关的类群减少。虽然具体的组成变化是一致的，但总体微生物多样性显示出更多变异的模式，在阿尔茨海默病中比在轻度认知障碍中更一致地观察到多样性显著降低。除了组成之外，多项使用预测性功能分析和代谢组学方法的研究表明，阿尔茨海默病中能量代谢和免疫相关途径的微生物活性降低。总之，这些发现表明肠道菌群失调可能是全身炎症和免疫信号改变的潜在因素，与认知衰退的发病机制和症状表现相关。
《精神病学时代》：你们是否发现轻度认知障碍和阿尔茨海默病之间的肠道细菌存在差异？
Frame博士和Warren博士：是的，在这两种不同疾病阶段的个体之间，肠道细菌的程度和模式都出现了差异。阿尔茨海默病与更一致和更显著的菌群失调相关，包括在独立队列中反复发现大肠杆菌和其他炎症相关类群的增加。相比之下，轻度认知障碍研究显示出更大的变异性，一些研究报告了如粪杆菌属或罗氏菌属等类群的富集——这些微生物通常与短链脂肪酸产生有关——而其他研究则显示出与阿尔茨海默病相似的早期菌群失调迹象。轻度认知障碍中的这种异质性可能反映了一个过渡阶段，其中微生物组变化正在出现但尚未完全巩固。这种区别表明，微生物组变化可能沿着从健康衰老到轻度认知障碍，最终到阿尔茨海默病的连续体演变，这与我们在轻度认知障碍向阿尔茨海默病进展中看到的症状进展连续体相似且同步。我们知道，几种神经系统疾病的发病机制早在几十年前就已开始，并且通常涉及胃肠道症状，从早期阶段开始并持续贯穿疾病进展。因此，这种菌群失调模式可能反映了这一过渡状态的早期体征和症状，可能作为大脑健康下降的早期指标。
《精神病学时代》：在你们的综述结果中，是否有某个发现令您感到惊讶或认为最重要？
Frame博士和Warren博士：最重要的发现之一并不是识别出单一的决定性微生物，而是确认了阿尔茨海默病和轻度认知障碍与更广泛的微生物失衡和功能紊乱模式相关。我们并非预期会发现单一的致病生物，因为肠道微生物组是一个复杂的、相互作用的生态系统，受到多种生活方式和遗传因素的影响，包括饮食、药物、免疫状态、压力和衰老。相反，综述强调，微生物群落及其代谢活动的变化——例如能量代谢和免疫相关途径的改变——似乎比任何单个类群都更具信息量。虽然大肠杆菌是阿尔茨海默病研究中少数一致报道的物种之一，但这很可能反映了向更具炎症性的微生物环境的转变，而不是单一致病微生物的存在。这种生态系统层面的视角对于理解微生物组如何促进神经炎症和认知衰退至关重要。新出现的功能变化证据，例如与能量产生和免疫调节相关的微生物途径减少，进一步支持了这一点。总体而言，这表明肠道细菌在做什么可能与哪些细菌存在同样重要（甚至更重要），从而提供了对微生物组如何影响神经炎症的更细致理解。
《精神病学时代》：临床医生在考虑使用益生菌或膳食干预时应注意什么？
Frame博士和Warren博士：虽然前景可期，但临床医生应以谨慎的态度对待针对微生物组的干预措施。这些策略最好被理解为辅助性、支持性手段，而非疾病修正疗法。综述中包括的几项小型随机试验报告了补充益生菌后认知测试分数有适度改善，包括含有特定双歧杆菌菌株（如长双歧杆菌）的配方。然而，这些试验通常持续时间短，样本量小（因此微生物组多样性有限），且在菌株和测量结果方面差异很大。例如，一些试验显示在特定认知领域有所改善或记忆力下降速度减缓，而另一些则未显示出显著的总体认知变化。因此，益生菌不应被定位为治疗轻度认知障碍或阿尔茨海默病的方法，但在精心选择的患者中可被视为低风险的支持性干预。饮食研究，包括那些研究地中海式饮食、改良生酮饮食和MIND饮食（地中海-DASH干预神经退行性延迟）的研究，已经证明了对脑健康相关的肠道微生物组成和代谢物谱的转变，尽管它们并未建立因果关系。例如，一项研究对11名阿尔茨海默病患者与6名对照进行了改良地中海-生酮饮食的检测，发现细菌和真菌肠道种群都有变化，但样本量小限制了普遍性。这些饮食模式始终与摄入更多的植物性纤维、多酚和不饱和脂肪相关，它们支持微生物多样性和代谢物（如参与免疫调节和肠道屏障完整性的短链脂肪酸）的产生。来自人体和机制研究的证据表明，这些饮食模式可能通过调节微生物群-肠-脑-免疫轴间接影响神经炎症，包括对全身炎症、氧化应激和小胶质细胞激活的影响。然而，需要强调的是，没有特定的饮食或益生菌干预应被视为轻度认知障碍或阿尔茨海默病的独立治疗。相反，支持肠道健康和代谢弹性的饮食模式可以作为更广泛生活方式指导的一部分进行讨论，这与现有的心脏代谢、炎症和整体脑健康建议相一致。话虽如此，我们知道饮食是疾病预防以及或许延缓疾病进展的关键生活方式因素。食物优先通常是我们的一句座右铭，必要时再补充——重点是“补充”而非“替代”。我们知道我们的大脑和身体需要营养才能正常运作，并且脑健康与肠道健康密切相关。这是一个非常令人兴奋的研究领域，因为我们知道我们对基因的控制有限，但肠道健康和脑健康（包括神经认知和神经精神障碍）之间的通路是“有机会可修改的”。因此，包含益生元和益生菌食物的全面健康饮食可以在维持和促进脑健康方面发挥很大作用。
《精神病学时代》：您认为肠道微生物群在未来评估轻度认知障碍/痴呆方面可能发挥什么作用？
Frame博士和Warren博士：肠道微生物群不太可能作为独立的诊断工具用于轻度认知障碍或阿尔茨海默病，但它们可能在更广泛的多领域评估框架中，在早期风险识别和分层方面发挥重要作用。我们的综述和相关工作表明，微生物组改变反映了免疫功能、代谢信号和肠道屏障完整性的变化——这些过程通常先于明显的认知症状，并且日益被认为与神经退行性变相关。微生物组成模式、多样性减少以及微生物代谢途径的转变——特别是那些与炎症、能量代谢和免疫调节相关的途径——可能有助于在临床损害变得明显之前识别出高风险个体。正如我们在2024年的工作中讨论的那样，微生物组可以作为累积生活方式、饮食和环境暴露的综合读数，提供对神经免疫脆弱性的长期洞察。未来，微生物组数据可以补充已建立的生物标志物，如神经影像学、液体生物标志物、遗传风险因素和临床评估，以支持更早识别高风险个体和更个性化的预防策略。仍然需要纵向人体研究来确定预测价值和临床效用，但这种方法有望将痴呆症研究和护理转向更早期的干预。最后，即使所有患者都无法获得“完美”的微生物群分析，在临床接触中整合有关胃肠道健康的问题也可以为临床评估提供重要信息。例如，我们在神经营养和营养精神病学领域看到了关于这一点的重大讨论。因此，临床医生可以整合患者胃肠道和脑健康的知识，以指导他们走向健康。
《精神病学时代》：您希望未来关于阿尔茨海默病/轻度认知障碍与微生物群关系的研究下一步是什么？
Frame博士和Warren博士：未来的研究应侧重于纵向人体研究，采用标准化的微生物组和认知评估方法，探索发病过程。更多地使用菌株水平测序、代谢组学和功能分析将有助于阐明将肠道菌群失调与神经炎症和神经元损伤联系起来的机制。重要的是，需要更大、更长的干预试验来确定修饰微生物组是否能显著影响认知结果或疾病轨迹。这些研究对于负责任地将微生物组研究转化为临床实践至关重要。最重要的是，促进将这些临床知识转化为实践并为临床医生提供工具和资源的转化研究将是关键。
Frame博士是乔治华盛顿大学整合医学与健康办公室的执行主任，以及临床研究与领导力与医师助理研究系的副教授。作为一名转化健康领导者和微生物组研究员，她的工作聚焦于微生物群-肠-脑-免疫轴、脂肪酸、后生代谢物和营养免疫学。她共同主持乔治华盛顿大学整合医学播客，并共同创立了乔治华盛顿大学韧性与健康中心。
Warren博士是乔治华盛顿大学医学院与健康科学系的兼职助理教授，以及哈佛大学扩展学院的讲师。她的跨学科研究聚焦于微生物群-肠-脑轴、神经炎症、心理学和认知衰老，强调将新兴科学转化为临床相关的预防和护理策略。她的工作整合了神经科学、整合与生活方式医学以及转化科学，以支持在初级保健和老龄化人群中的实际应用。
参考文献
- Warren A, Wynia Z, Corr PG, et al. The microbiota-gut-brain axis in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: a scoping review of human studies. Alzheimers Dement. 2026;22(1):e71023.
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