肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心肌病，其特征为左心室肥厚、高收缩性和舒张松弛受损，可伴或不伴动态左心室流出道梗阻。数十年来，治疗策略主要围绕针对症状的药物治疗，包括负性肌力药物以及针对梗阻表型的室间隔减容手术。近期，针对潜在分子病理学的药物制剂已出现。本文回顾了这些新药类别、其机制原理、支持性证据以及预期的未来发展。
关键词：心肌肌球蛋白抑制剂、基因治疗、肥厚型心肌病、新药
缩略词表：
HCM：肥厚型心肌病
LVOTO：左心室流出道梗阻
要点：
- 新型药物制剂，特别是心肌肌球蛋白抑制剂，代表了HCM治疗从症状导向向疾病修饰的转变。
- 支持这些新药的最强证据来自梗阻性HCM，已证明其可改善流出道梗阻、症状和生物标志物谱。
- 非梗阻性HCM的治疗方案仍然有限。
- 新兴策略，如基因治疗，有望实现真正的病因治疗。
引言
肥厚型心肌病（HCM）被认为是最常见的遗传性心脏病。其特点为不能用其他因素解释的左心室肥厚。左心室流出道梗阻（LVOTO）是该病常见且临床上重要的特征[1]。
该病最常由编码肌小节蛋白的基因致病性变异引起。这些基因变异损害正常的肌小节结构和功能，导致分子、组织学和形态学改变，从而破坏心肌功能[1,2]。临床上，HCM是一种进行性疾病，与房颤、心力衰竭、卒中和心源性猝死等并发症相关[2]。
历史上，治疗策略集中于通过药物和侵入性措施控制症状。然而，药物治疗的进步已开始改变这一局面，引入了直接靶向肌小节功能障碍的药物。本文回顾了HCM的新型及新兴药物治疗。
中心图：肥厚型心肌病当前、新药及新兴药物治疗概览
传统治疗主要通过调节心率、收缩力和左心室流出道梗阻来缓解症状。更近期的机制导向治疗靶向肌小节功能和心肌能量学。新兴的下一代方法旨在直接纠正或预防疾病的分子驱动因素，从而可能实现真正的疾病修饰或预防。使用BioRender.com创建。
HCM的标准药物治疗
HCM药物治疗的基石传统上集中于缓解症状和预防并发症。对于射血分数保留的有症状患者，无论是否存在LVOTO，β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫卓）和丙吡胺被视为一线治疗。一线治疗的主要目的是改善左心室充盈和减轻LVOTO[1,2]。
在梗阻性HCM患者中，除一线药物治疗之外的传统治疗方案包括侵入性室间隔减容手术。这些干预措施保留给尽管接受最佳药物治疗但仍存在显著梗阻的有症状患者。当无LVOTO的患者在一线治疗后症状持续时，可加用口服利尿剂进行进一步症状管理[2]。
尽管常规药物在临床实践中普遍使用，但常常无法充分缓解症状，且可能耐受性差[2]。此外，当前证据并未表明这些药物可改变HCM的疾病进展、改善运动能力或降低死亡率[1,2]。
除标准药物治疗控制症状外，HCM管理的一个关键方面涉及风险分层，以指导心源性猝死的预防性干预，包括植入式心脏复律除颤器治疗、房颤患者的卒中预防抗凝治疗，以及疾病相关合并症的管理[2]。
正在进行的试验继续优化HCM中常规药物的使用。TEMPO II随机交叉试验比较了比索洛尔和维拉帕米对症状性非梗阻性HCM患者症状和功能结局的影响，旨在澄清一线治疗的最佳使用[3]。
病理生理学与靶向治疗的原理
在HCM中，编码肌小节蛋白的基因变异（最常见的是MYH7和MYBPC3）破坏了正常的肌小节功能。MYH7变异改变肌球蛋白分子的结构和功能，增加了与肌动蛋白结合的肌球蛋白头的比例，而MYBPC3突变则减少了对肌球蛋白-肌动蛋白相互作用的抑制性调节。正常情况下，肌球蛋白头在放松、节能状态和活跃、产生力状态之间循环。在HCM中，更多的肌球蛋白头保持活跃，导致过度收缩（由于过度产生力）、舒张期松弛受损（由于舒张期不完全脱离），以及能量消耗增加（因为ATP被活跃的横桥持续使用）[4]。细丝突变可进一步增加收缩装置对钙的敏感性，使能量消耗更高，并导致正常能量通路紊乱，包括更大的氧化应激和降低的代谢效率[4]。值得注意的是，这些分子异常可先于明显的结构变化出现[4]。这种分子理解为HCM中的新型药物治疗（包括心肌肌球蛋白抑制剂）提供了基础。
疾病进展的后果可能最终导致LVOTO、肥厚、心肌细胞紊乱、间质纤维化和心室重构[1]。因此，新兴治疗策略旨在靶向过度收缩和LVOTO，改善心肌能量学，以及调节或逆转心肌重构。
HCM的新型药物治疗
传统对症治疗的局限性推动了疾病修饰药物的发展，这些药物直接靶向HCM的分子机制。
肌小节靶向治疗
心肌肌球蛋白抑制剂代表了一类可逆性抑制心肌肌球蛋白ATP酶的新药。马瓦卡腾是该类药物中首个进入常规临床实践的药物，于2022年在美国获批，2023年在欧洲获批。阿非卡腾是下一代抑制剂，对肌球蛋白分子上不同的别构位点具有更高的选择性，已完成梗阻性HCM的III期研究，正在等待监管评估，并正在非梗阻性疾病的III期试验中进行评估。德洛卡腾（MYK-224）是此类中的另一种化合物，正在接受II期评估[5]。
心肌肌球蛋白抑制剂在HCM中的关键临床试验总结于表1。马瓦卡腾是该类中研究最广泛的药物，是一种别构、选择性、可逆性心脏肌球蛋白ATP磷酸水解酶（ATP酶）抑制剂[5]。阿非卡腾具有相似的作用机制，但对心脏肌球蛋白活性位点表现出更高的选择性，并具有药代动力学优势，包括更短的半衰期和改善的耐受性[5,6]。
表1. 肥厚型心肌病中心肌肌球蛋白抑制剂的关键研究
（表格内容已翻译并整合为文字描述，详见下方译文）
在症状性梗阻性HCM患者中，马瓦卡腾已显示出显著的临床获益，包括LVOT压差显著降低，以及相应的运动能力、心脏生物标志物和症状改善，如EXPLORER-HCM[7]、MAVA-LTE[9]和EXPLORER-CN[19]所示。它还显著降低了对侵入性室间隔减容手术的需求。在VALOR-HCM中，治疗16周后，接受马瓦卡腾的患者中仅有18%符合标准或选择接受室间隔减容手术，而安慰剂组为77%（P<0.0001）[8]。此外，来自EXPLORER-HCM的FOREST-HCM子研究显示，接受马瓦卡腾治疗后左心室质量指数降低，舒张功能改善[20,21]。
相比之下，心肌肌球蛋白抑制剂在非梗阻性HCM中的获益尚未得到充分证实。在ODYSSEY-HCM试验中，马瓦卡腾未能改善该人群的峰值摄氧量或症状，且与左心室射血分数降低的发生率较高相关，尽管MAVERICK-HCM中NT-proBNP和心肌肌钙蛋白水平显著降低[13,14,15]。
阿非卡腾在梗阻性HCM中显示出类似的临床获益，在SEQUOIA-HCM试验中LVOT压差显著降低、运动能力改善和症状减轻[10]。其在非梗阻性HCM中的疗效正在进行的ACACIA-HCM研究中进行评估[16,19]。MAPLE-HCM试验直接比较了阿非卡腾和美托洛尔在梗阻性HCM中的疗效，发现阿非卡腾单药治疗在峰值摄氧量、LVOT压差和症状负担方面具有优效性[12]。
此外，正在开展儿科研究，以评估阿非卡腾和马瓦卡腾在患有梗阻性HCM的儿童和青少年中的疗效[17,18]。
在临床意义方面，心肌肌球蛋白抑制剂代表了梗阻性HCM的一种非侵入性、疾病特异性的治疗选择，可能延迟或减少对室间隔减容手术的需求，特别是在尽管接受最佳常规治疗但仍存在LVOTO的患者中。当前的指南（包括ACC/AHA和ESC推荐）现已将马瓦卡腾纳入一线治疗控制不充分的症状性梗阻性HCM的治疗。此类药物的主要安全性问题是左心室收缩功能过度降低，治疗需要定期超声监测。一部分患者出现LVEF降低，需要调整剂量或暂时停药，持续的收缩功能障碍需停药[2]。药物代谢的个体间差异（特别是与CYP2C19基因型相关）影响剂量和安全性，建议进行基因分型以识别慢代谢者[5]。
尽管取得了令人鼓舞的进展，但心肌肌球蛋白抑制剂的未来使用仍存在若干不确定性，尤其是疗效的持久性和长期结局、对非梗阻性HCM的适用性、成本效益以及最佳患者选择。此外，缺乏直接比较心肌肌球蛋白抑制剂与室间隔减容手术的随机对照试验。
除心肌肌球蛋白抑制剂外，其他肌小节靶向疗法也在开发中。EDG-7500是一种选择性心脏肌小节调节剂，旨在调节心脏肌小节以减慢早期收缩速度，改善心脏松弛和充盈。该药目前正在一项开放标签的II期试验中（包括梗阻性和非梗阻性HCM患者）进行研究[22]。
心脏线粒体靶向药物
认识到HCM中心肌能量学受损，促使人们关注改变底物利用、提高效率或降低心肌耗氧量的疗法。尼奈拉法司他是一种心脏线粒体靶向药物，旨在恢复心肌能量平衡[23]。其作用是通过抑制线粒体长链脂肪酸分解的最终酶（3-酮脂酰CoA硫解酶）来实现的。这种对脂肪酸利用的转向促进了对葡萄糖氧化的更大依赖，后者产生ATP的效率更高，且耗氧更少，特别是在氧气输送受限时，从而提高了心肌代谢效率[23]。
IMPROVE-HCM 2期试验评估了尼奈拉法司他在症状性非梗阻性HCM患者中的安全性和疗效。尽管大多数预先指定的疗效终点未达到，但尼奈拉法司他显示出临床获益的迹象，包括通气效率改善以及基线评分较低患者的生活质量评分改善。治疗还与利钠肽和左心房大小的有利趋势相关，而不影响肌钙蛋白水平或LVEF。重要的是，该药显示出良好的耐受性，且未引起LVEF降低[23]。基于这一安全性特征以及检测到的代谢和症状信号，一项2B期研究（FORTITUDE-HCM）正在开展，以评估尼奈拉法司他在症状性非梗阻性HCM中的临床疗效[24]。
非肌小节靶向辅助治疗
除肌小节功能障碍外，神经激素激活和心肌重构越来越被认为是HCM疾病进展的驱动因素。这引起了人们对肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制的兴趣，作为减轻肥厚和纤维化的潜在策略。血管紧张素II受体阻滞剂缬沙坦的安全性和疗效在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期试验中进行了评估，该试验纳入178例早期肌小节HCM患者。参与者随机接受缬沙坦或安慰剂治疗两年。主要终点是复合z评分，整合了左心室壁厚度、质量和容积的标准化变化、左心房容积、组织多普勒指数以及高敏肌钙蛋白T和N末端B型利钠肽原的变化。与安慰剂相比，缬沙坦治疗使复合评分显著改善，表明对心脏结构和功能产生有利影响，且耐受性良好[25]。这些发现表明，在肌小节HCM病程早期启动血管紧张素II受体阻断可减缓疾病演变。相比之下，一项较早的氯沙坦随机试验在明确HCM患者中未显示出对左心室质量或疾病进展的显著影响，即使使用与VANISH试验中相同的复合z评分终点[26,27]。在此基础上，2024年ACC/AHA指南已将治疗考虑扩展至包括缬沙坦用于年轻患者（≤45岁）携带致病性肌小节变异且表型轻微的患者，以减缓疾病进展（2类推荐）[2]。
心肌纤维化是HCM的标志性特征，并导致舒张功能障碍、室性心律失常和不良临床结局[1]。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，61例非梗阻性HCM患者被分配接受盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮或安慰剂治疗12个月。主要终点是心脏磁共振成像上的天然T1时间，用作弥漫性心肌纤维化的标志物。与安慰剂相比，依普利酮治疗与天然T1时间从基线的显著降低相关。尽管组间差异未达到统计学显著性，但效应方向与弥漫性心肌纤维化的减轻一致。未观察到运动能力或超声舒张功能指标的显著改善[28]。总体而言，这些数据表明依普利酮可能影响HCM的心肌纤维化。然而，样本量较小且缺乏可证明的功能性获益，这强调需要进行更大规模和更长期的研究，以确定抗纤维化作用是否转化为具有临床意义的结局。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为多种表型心力衰竭治疗的基石疗法。SGLT2i的心脏保护作用的机制被认为是改善心脏能量学，其在非梗阻性HCM中的使用也已被评估。在一项小型（n=48）前瞻性、开放标签研究中，涉及2型糖尿病和左心室收缩功能保留的症状性非梗阻性HCM患者，使用SGLT2i治疗六个月后舒张功能参数、6分钟步行试验和利钠肽水平显著改善[29]。此外，在一个大型观察性HCM队列中，SGLT2i的使用与死亡率降低、住院减少和症状改善相关，且未增加不良事件[30]。综上所述，早期数据表明SGLT2抑制剂可能成为特定HCM患者有希望的辅助治疗。目前正在和即将进行随机对照试验，以评估SGLT1和SGLT2抑制剂在症状性梗阻性和非梗阻性HCM患者中的疗效[31,32]。
基因靶向治疗
尽管尚未获批，但HCM的研究正朝着在基因水平靶向疾病的方向发展[33]。由于HCM中大部分致病性变异涉及MYH7和MYBPC3，新兴的基因治疗主要针对这些基因[34]。多种策略，包括基因或碱基编辑、等位基因特异性沉默和基因替代疗法，正在研究中，但均处于临床前或早期临床阶段。其中一项是TN-201的Ib/II期研究，这是一种使用腺相关病毒载体递送的基因治疗，用于由MYBPC3变异引起的HCM，包括梗阻性和非梗阻性形式。前三例治疗患者的早期结果显示，治疗成功递送至心脏组织，MYBPC3蛋白表达水平升高，且耐受性良好[35]。与此同时，基因编辑和基因沉默方法已在动物模型中减少了疾病表达和心肌肥厚，突出了精准基因治疗在特定HCM人群中的潜力[33,35]。总之，这些方法强调了基因治疗在HCM中的日益增长的希望。
除单基因肌小节疾病外，越来越多的证据表明HCM还具有多基因成分，常见基因变异可调节疾病表达和外显率[36]。
面向患者的信息
在讨论HCM的新疗法时，或许可以解释新兴疗法不仅能改善症状，还能作用于潜在的病变。患者应理解。我将补全上一次未完成的翻译部分，并以符合要求的格式完整呈现。
面向患者的信息
当讨论HCM的新疗法时，可以向患者解释新兴疗法不仅可能改善症状，还可能作用于疾病本身的病理生理改变。患者应了解，治疗方案是根据其具体的HCM表现量身定制的，且新药可能提供超越传统药物的获益。就预期效果、监测和治疗目标进行清晰的沟通，有助于共同决策，并帮助选择最合适的治疗方案。
结论
HCM的药物治疗格局正在经历变革。心肌肌球蛋白抑制剂的引入标志着从症状管理向机制导向治疗的转变。在梗阻性HCM中，这些药物现已被纳入临床指南，临床实践也相应演变。对于管理HCM的临床医生而言，熟悉这些疗法（包括其适应症、监测要求和局限性）至关重要。随着包括基因治疗在内的更多疗法向临床转化，治疗策略可能从缓解症状扩展到疾病修饰。展望未来，联合方法可能通过针对HCM的关键病理生理特征，进一步实现个体化治疗，并有可能改变疾病进程。
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