体力活动作为痴呆症和阿尔茨海默病的保护因素：队列研究和病例对照研究的系统评价与荟萃分析 - 认知障碍

摘要

目的体力活动(PA)与痴呆症发病率降低相关，但大部分证据来自易受反向因果关系影响的短期随访研究。本荟萃分析探究了研究时长对这种关联的影响。

设计系统评价和荟萃分析。采用合并效应量、剂量-反应分析和漏斗图来综合研究结果。

数据来源 CINAHL(最后检索日期2021年10月19日)、PsycInfo、Scopus、PubMed、Web of Science(2021年10月21日)和SPORTDiscus(2021年10月26日)。

纳入标准 纳入基线有有效认知测量或中年队列的成年人研究，随访期至少1年，并提供基线体力活动与随访期间全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆关联估计值的研究(n=58)。

结果体力活动与全因痴呆症风险降低相关(合并相对风险0.80，95%CI 0.77至0.84，n=257,983)，阿尔茨海默病(0.86，95%CI 0.80至0.93，n=128,261)和血管性痴呆(0.79，95%CI 0.66至0.95，n=33,870)，即使在长期随访(≥20年)中对全因痴呆症和阿尔茨海默病也存在这种关联。基线年龄、随访时长或研究质量均未显著调节这些关联。剂量-反应荟萃分析显示，全因痴呆症发病率的估计值中存在显著的线性、样条和二次趋势，但阿尔茨海默病仅存在显著的样条趋势。漏斗图显示全因痴呆症和阿尔茨海默病可能存在发表偏倚。

结论体力活动与全因痴呆症和阿尔茨海默病发病率降低相关，即使在长期随访中也如此，这支持体力活动是一种可改变的保护性生活方式因素，即使在减少反向因果关系影响后仍然成立。

体力活动
公共卫生
队列研究
神经病学

方法

本系统评价和荟萃分析按照系统评价和荟萃分析优先报告条目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement)进行报告(见在线补充材料第一部分)，并在PROSPERO注册(CRD42018083236)。但由于数据不足，部分注册分析未能进行，原始注册计划已作调整(见在线补充材料第一部分)。

纳入标准

研究类型

纳入具有基线体力活动测量和全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆随访测量的前瞻性队列研究和病例-对照研究。仅纳入随访期超过1年的研究。

研究对象

研究对象为成年人(基线年龄≥20岁)。我们排除了基线有特定疾病或队列已有明确痴呆或轻度认知障碍的研究。对于年龄大于中年(定义为平均或中位年龄<55岁且最大年龄<65岁，或平均年龄加1个标准差<60岁)的人群，要求报告有效的基线认知测量。这样做是为了最大限度地减少纳入前驱期痴呆队列的可能性，并考虑阿尔茨海默病的长前临床期和痴呆典型发病年龄。

暴露类型

我们纳入了使用客观测量或问卷评估体力活动的研究。排除了研究单次体力活动、回顾性报告体力活动、体能水平或随访期间测量体力活动水平的研究。

结局类型

研究需要报告体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆之间的关联。我们纳入了基于有效认知测量或登记数据诊断痴呆的研究，但排除了超过50%参与者基于死亡原因数据诊断痴呆的研究。

报告类型

纳入英文全文报告。

这些纳入和排除标准的补充决策规则在在线补充材料第一部分中描述。

检索策略

我们在六个电子数据库(PubMed、CINAHL、Scopus、PsycInfo、SPORTDiscus和Web of Science)中进行了系统的文献检索。两名评审员在所有六个数据库中进行检索，最后一次检索于2021年10月26日完成。原始检索的关键词包括体力活动、身体活跃、运动、田径、运动员、跑步、步行、身体训练、痴呆、阿尔茨海默病、认知、认知功能、执行功能、TELE(电话痴呆评估)、TICS(认知状态电话访谈)、MMSE(简易精神状态检查)、3-MS(改良简易精神状态检查)、记忆、处理速度、言语流畅性、语义流畅性、推理、延迟回忆、前瞻性、纵向、随访、观察性和队列研究。除检索结果外，作者已知的个别研究也被纳入荟萃分析。更多细节和示例检索在在线补充材料第一部分中描述。

研究筛选

纳入基于两名独立评审员(PI-M+KW/JP/KK)的评估。如有分歧，经过讨论解决；若无法达成共识，则由第三名独立研究人员做出纳入决定(UMK)。研究筛选分两个阶段进行：在标题和摘要阶段排除明显不相关研究，然后审查全文稿件。当多项研究报告来自同一队列的相似结果数据时，我们仅纳入质量评分最高、随访时间最长或样本量最大的研究(按此顺序)。两项因同一队列的其他报告质量更高而被排除在主要荟萃分析之外的研究，由于主要荟萃分析中纳入的这些队列的研究未进行ApoE ε4交互分析，因此被纳入ApoE ε4交互分析中。

质量评估

我们专门为此系统评价和荟萃分析开发了质量评估工具，以提供高透明度的评估并考虑所解决研究问题的精确特征(见在线补充材料第一部分)。新的质量评估工具评估并评分暴露队列的代表性、体力活动评估方法、证明研究开始时无痴呆的方法、用于控制混杂因素的方法、结局评估方法、随访时长和失访率。我们使用三种现有质量评估工具来指导我们质量评估工具的开发：纽卡斯尔-渥太华队列研究质量评估表、Shiri和Falah-Hassani的绩效偏倚估计器以及有效公共卫生实践项目质量评估中的定量研究质量评估工具。

两名研究人员(PI-M+KW/JP)独立使用质量评估工具审查研究。分歧通过讨论解决。如果研究引用了其他论文，则最多查找三篇论文以获取所需信息。我们使用具有三个类别的质量评分系统，基于高质量研究反向因果关系可能性较小、研究队列未被选择且痴呆和体力活动的测量有效的假设(高质量：≥2.5+1+≥2.5星，中等质量：≥2+≥0.5+≥2星，低质量：未达到高质量或中等质量)。

数据提取

从纳入研究中提取了以下结局和调节变量数据：全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆发病率；体力活动水平；体力活动水平与全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆关联的估计值；随访时长；样本年龄和性别构成；样本量；来源国家；发表年份；研究设计(是否包括双生子研究)；工作相关或闲暇时间体力活动；混杂因素(年龄、基线认知、慢性疾病、教育、性别、血管风险因素、ApoE ε4)；随访和参与率；性别交互作用；按性别分层的结果；ApoE ε4交互结果；按ApoE ε4等位基因分层的结果；调整的混杂因素数量；研究质量和资金来源(见在线补充材料第二部分)。两名评审员提取了关联估计值(PI-M+KW/JP)和随访时长(PI-M+KW)。比较提取的相似性，分歧通过讨论解决。纳入具有最佳质量评估分数和最广泛调整的估计值。例如，如果基线认知仅在研究样本的一个亚组中测量和控制，则提取该亚组的数据而非全样本的未控制数据。如果呈现多个估计值，则也优先考虑使用WHO体力活动推荐作为类别截断点的研究。除随访时长外的调节变量数据提取由一名评审员(PI-M)完成。

两名研究人员(PI-M和KW)独立评估了每项研究中体力活动类别和参考类别是否符合WHO体力活动推荐。经过讨论直至达成共识。

患者参与

本荟萃分析结合了预先存在的数据集的数据。没有患者参与研究设计、搜索策略规划、质量评估或敏感性分析规划、研究实施、结果解释或结果撰写。

统计分析

汇总统计量为具有95%CI的相对风险(RRs)。对于未报告RR数据的研究，将ORs或HRs转换为RRs。当结局在样本中发生率低于10%时，使用公式RR=OR/(1−p₀+p₀*OR)将OR数据转换为RR，其中p₀=整个研究人群中结局发生率。当结局常见(>10%)时，我们使用VanderWeele推荐的OR平方根转换。我们使用以下公式将HRs转换为RRs：，其中r是参考组的痴呆发病率。对于纳入研究中报告的每个较高体力活动类别，通过将每个较高体力活动类别与研究中的最低体力活动水平(例如，不活跃或参考类别)进行比较，计算单独的RR。对于主要荟萃分析，我们合并了体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆之间关系的所有估计值，结合了体力活动的分类和连续测量。我们使用随机效应模型，以逆方差作为加权方法，并使用DerSimonian-Laird方法(以I²值索引)估计统计异质性。我们进行了敏感性分析，以检查移除样本量最大或权重最高的研究对总体结果的影响。另一项分析在高质量研究中检查了这种关系，这些研究在中年时期测量了体力活动，且随访时间超过20年。

元回归和比较亚组分析检验了基线年龄、随访时长和符合WHO体力活动推荐对体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆关联的影响。参考类别超过WHO指南的研究被排除在符合体力活动推荐的分析之外。

接下来，我们进行了计划的敏感性分析，以检验样本量、体力活动类型(闲暇时间或闲暇时间和工作相关)和其他协变量对体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆关系的影响。此外，我们检验了资金来源(无商业资金来源vs至少一个商业资金来源)对关联的影响。由于双生子研究和解决性别效应的研究太少，无法进行这些议题的预先指定敏感性分析。最后，我们仅比较了最高体力活动水平与最低体力活动水平，正如早期荟萃分析所做的那样。

进行了剂量-反应荟萃分析，以探索体力活动水平与痴呆发病RRs之间的线性、二次和限制性三次样条趋势。这些分析在R中使用'dosresmeta'软件包进行。剂量-反应方法的完整描述可在在线补充材料第三部分中获取。

进行了另一项预先计划的敏感性分析，以检验ApoE ε4等位基因的存在是否调节体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆之间的关联。分别计算ApoE ε4携带者和非携带者的体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆关联的合并估计值，并通过显著性检验比较两组之间的结果。

使用漏斗图检查潜在的发表偏倚。主要分析在Stata V.16.0(StataCorp)中进行。

结果

数据库检索共识别出16,324篇文章，其中15,658篇基于标题和摘要筛选被排除。我们评估了666篇全文文章，其中58篇报告了符合纳入标准的研究。总体而言，研究分别纳入257,983名(范围：67-81,087)、128,261名(范围：300-71,157)和33,870名(范围：638-20,639)参与者用于全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆结局分析。

方法学质量

方法学质量在在线补充材料第二部分中报告。高质量研究数量非常少(四项全因痴呆症研究、三项阿尔茨海默病研究和一项血管性痴呆研究)。选择、研究时长和随访率是研究质量中最成问题的领域，62%、65%和41%的研究在这些三个质量领域获得最低评级。

体力活动与全因痴呆症

全因痴呆症的平均发病率为10.9%(分析中总n=257,983)。与最低体力活动类别相比，较高体力活动类别中的合并RR显示与全因痴呆症风险降低相关(RR 0.80，95%CI 0.77至0.84)。平均随访时长为12.9年(SD 9.5)，平均基线年龄为67.0(SD 12.9)岁。研究间存在实质性异质性(I²=68.7%)，但基线年龄、随访时长或研究质量均未显著调节这种关联。在至少20年随访的16项研究中，结果相似(RR 0.79，95%CI 0.71至0.87，平均基线年龄50.5(SD 7.8)岁，平均随访27.6(SD 5.1)年，随访时痴呆参与者比例为14.6%)。在四项高质量研究中，合并RR为0.82(95%CI 0.67至0.99)，平均基线年龄为48.2(SD 3.5)岁，平均随访23.2(SD 4.5)年，随访时7.6%的参与者患有痴呆。这与所有研究中的合并RR 0.80非常相似。

仅有三项研究质量高、基线年龄在30-55岁之间且随访时间超过20年。这些研究中的合并RR也与所有研究中的合并RR相似，但无统计学意义(合并RR 0.79，95%CI 0.62至1.01)。排除样本量最大或权重最高的研究并未显著改变结果。样本量、资金来源、调整ApoE ε4状态、基线认知或教育均未显著调节体力活动与全因痴呆症的关联。符合或不符合WHO体力活动推荐的体力活动水平之间，全因痴呆症风险无显著差异。两项研究体力活动与全因痴呆症关联的研究显示与其它体力活动相反的趋势(RR 1.25，95%CI 0.98至1.59)。

观察到体力活动水平增加与全因痴呆症发病率降低之间存在显著的线性、二次和三次样条剂量-反应关系。体力活动与全因痴呆症研究的漏斗图显示一些不对称性，表明可能存在发表偏倚(未报告无效应的研究)。

体力活动与阿尔茨海默病

在128,261名参与者中，阿尔茨海默病的平均发病率为8.3%。与最低体力活动类别相比，较高体力活动类别中的合并RR显示与阿尔茨海默病发病率降低相关(RR 0.86，95%CI 0.80至0.93)。平均随访时长为11.5(SD 8.8)年，平均基线年龄为68.7(SD 12.4)岁。研究间存在中等异质性(I²=47.6%)，基线年龄、随访时长或研究质量均未显著调节这种关联。在至少20年随访的七项研究中，结果相似(RR 0.76，95%CI 0.64至0.90，平均基线年龄52.8(SD 8.9)岁，平均随访26.8(SD 6.4)年，随访时阿尔茨海默病参与者比例为5.2%)。在三项高质量研究中，合并RR 0.71(95%CI 0.42至1.22)无统计学意义。

样本量、调整ApoE ε4、基线认知或教育均未显著调节体力活动与阿尔茨海默病发病率之间的关联。符合或不符合WHO体力活动推荐的体力活动水平之间，全因痴呆症风险无显著差异。

剂量-反应荟萃分析显示体力活动水平与阿尔茨海默病发病率之间存在显著的三次样条趋势，但线性和二次趋势无统计学意义。体力活动与阿尔茨海默病研究的漏斗图显示一些不对称性，表明可能存在较小的发表偏倚(未报告无效应的结果)。

体力活动与血管性痴呆

在33,870名参与者中，血管性痴呆的平均发病率为3.8%。与最低体力活动类别相比，较高体力活动类别中的合并RR显示与血管性痴呆发病率降低相关(合并RR 0.79，95%CI 0.66至0.95)。平均随访时长为10.9(SD 8.6)年，平均基线年龄为67.0(SD 8.5)岁。研究间的统计异质性中等(I²=36.0%)。

基线年龄、随访时长、符合WHO体力活动推荐、调整基线认知或研究质量均未显著调节这种关联。仅有一项高质量研究随访时间超过20年且基线年龄在30-55岁之间。在该项研究中，体力活动与血管性痴呆发病率降低之间的关联具有统计学意义。

观察到体力活动与血管性痴呆发病率之间存在显著的线性、二次和三次样条剂量-反应关系。体力活动与血管性痴呆研究的漏斗图未显示发表偏倚。

ApoE ε4交互作用

大多数调查ApoE ε4交互作用的研究发现无显著交互作用(11项研究中有9项)(ApoE ε4等位基因的补充敏感性分析)。在按ApoE ε4携带状态报告分层结果的研究中，体力活动与全因痴呆症或阿尔茨海默病之间的合并RR对ApoE ε4携带者(RR 0.81，95%CI 0.67至0.98)和非携带者(RR 0.72，95%CI 0.56至0.92)相似。由于研究间异质性大，组间异质性检验无效。

讨论

本荟萃分析表明，较高体力活动水平与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆发病率降低相关。这些关联在长期随访(>20年)的研究和基线年龄在30-55岁之间的队列中对全因痴呆症和阿尔茨海默病均存在。基线年龄或随访时长均未调节体力活动与全因痴呆症或阿尔茨海默病的关联。血管性痴呆的数据较少，尤其是长期随访数据，但结果支持体力活动与血管性痴呆发病率之间的反向关联。

先前调查体力活动水平与痴呆症发病率之间关联的荟萃分析基于短期随访，结果仅在随访期短(<10年)的研究或老年群体中显著。这些因素可能引入反向因果关系的可能性，即体力活动水平受痴呆影响。参与者的体力活动水平在长期随访中也可能发生变化。在本研究中，我们未发现证据表明反向因果关系或回归稀释偏倚影响了体力活动与痴呆症之间观察到的关联。因此，我们的结果支持体力活动作为痴呆症的可改变保护性中年生活方式因素的作用。然而，全因痴呆症和阿尔茨海默病的漏斗图提示可能存在一些发表偏倚。

在高质量研究中，体力活动与阿尔茨海默病之间发现无显著负相关。然而，仅有三项高质量研究，显示显著关联的统计功效低至中等，但高质量研究中的合并RR估计值(0.71)与纳入所有研究时获得的估计值(0.86)相似。此外，元回归估计未显示研究质量的显著调节作用。我们的纳入标准也很严格，因为我们排除了基线在老年且无基线有效认知测量的研究。此程序减少了反向因果关系导致的偏倚风险，但导致纳入荟萃分析的研究较少。严格的代表性标准可能不必要地限制了高质量研究的数量，从而增加了高质量研究合并风险估计的置信区间。

剂量-反应荟萃分析显示体力活动水平与全因痴呆症和血管性痴呆发病率之间存在显著的线性、二次和三次反向关联。线性剂量-反应的发现与Xu等人结果一致；然而，在我们的分析中，体力活动对全因痴呆症发病率的影响在从极度久坐转向一些体力活动时最大。虽然观察到体力活动与阿尔茨海默病之间存在显著的三次样条关系，但该模型仅包括两项研究，考察了体力活动水平大于1750 MET*min/周的影响。需要在更活跃队列中进行更多研究，以最终确定在谱系高端，更多体力活动是否提供更大保护，或适度体力活动是否提供相似的保护效果。

我们的结果与Kivimäki等人结果形成对比，他们检查了来自全球许多研究队列的个体参与者数据(n=404,840)。在该研究中，当随访期超过10年时，未发现体力活动与全因痴呆症或阿尔茨海默病之间的关联。值得注意的是，其荟萃分析中全因痴呆症发病率为0.5%。考虑到60岁以上成人全球痴呆年发病率为17.3%，这是异常低的全因痴呆症发病率。两个因素可以解释这一点。首先，Kivimäki等人研究中基线平均年龄为45.5岁。由于平均随访时长为14.9年，随访结束时的平均年龄约为60.4岁，但研究中全因痴呆症诊断的平均年龄为80.6岁。在60岁或以上人群的亚分析中结果相似。超过10年的随访时长也可能导致反向因果关系，考虑到阿尔茨海默病的长前临床期。因此，这些早期结果可能容易受到早发性痴呆和反向因果关系偏倚的影响。

Kivimäki等人研究中极低的全因痴呆症发病率也可能由发病率数据来源解释：该荟萃分析使用登记数据(住院、医疗报销和死亡登记)，少数非常大的队列仅有死亡登记数据。我们排除了以痴呆死亡为结局的研究，因为死亡登记检测痴呆病例的敏感性相对较低，可能低估其与风险或保护因素的关联。此外，年轻个体的痴呆死亡可能反映早发性痴呆。另一方面，可能存在生存偏倚，即体力活动水平较高者寿命更长，因此患痴呆症的风险增加。

全因痴呆症和阿尔茨海默病的敏感性分析显示，在控制基线认知的研究中，估计值相似。研究主要使用短筛查测试评估基线认知，已知这些测试会产生天花板效应，且大多数年轻队列研究未在基线评估认知能力。虽然许多研究收集了基线认知信息，但很少在分析中对其进行调整。由于基线认知能力可能是晚年认知最有力的预测因素，缺乏对基线认知的严格评估并在分析中控制它，应被视为纳入研究和本荟萃分析的主要局限性。体力活跃个体可能一开始就有更高的认知储备，因此研究应检查早期认知能力是否预测晚年的体力活动。在许多调查体力活动和其他健康结局的研究中，当调整社会经济地位或教育时，工作相关体力活动与闲暇时间体力活动呈反向关联。这也可能表明，较高的认知能力或其他未测量的混杂因素，而非闲暇时间体力活动，可能驱动了与痴呆症发病率降低的关联。该领域几乎所有研究都调整了教育水平的结果，这是认知储备的广泛使用的替代指标。然而，具有相同正式教育年限的人在认知能力上可能差异很大。许多研究建议ApoE ε4携带状态调节体力活动与痴呆症之间的关系。我们的ApoE ε4交互分析表明，全因痴呆症、阿尔茨海默病或血管性痴呆不存在这种调节作用。

优势

本荟萃分析包含大量数据，并检查了体力活动与痴呆症在比早期荟萃分析更长随访中的关联。我们的质量评估特别开发用于考虑痴呆症的长前临床期，体力活动的质量评估是在运动和运动医学专家(KW和UMK)合作下开发的。我们还研究了符合固定阈值(世卫组织体力活动推荐)的体力活动水平，并解决了体力活动与全因痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆发病率之间的剂量-反应关系。

局限性

本荟萃分析的一些局限性值得一提。许多研究仅使用粗略的体力活动测量(例如，描述运动参与的是/否问题)。这些粗略测量加上MET*min/周体力活动水平的中点或平均值估计意味着剂量-反应荟萃分析可能缺乏精确性，特别是当组内体力活动水平范围很广时。未来的队列研究应使用客观或更精细的体力活动评估，并尽可能公开个体参与者数据。在纳入的研究中，高质量研究很少，报告血管性痴呆作为结局的研究很少，且很少有研究在基线有任何稳健的认知测量。代表性标准的严格性可能不必要地限制了高质量研究的数量。此外，一些发表偏倚可能影响了全因痴呆症和阿尔茨海默病的结果。我们仅搜索了以英文发表的研究，这也是可能的偏倚来源。此外，结果中未考虑与痴呆症风险增加相关的体力活动方式(例如拳击)的影响。

结论与政策意义

本荟萃分析发现体力活动水平与全因痴呆症和阿尔茨海默病发病率之间存在反向关联，即使在随访期超过20年的研究中也是如此。这一发现支持体力活动作为痴呆症的可改变保护性生活方式因素。政策制定者应继续在学?校和工作生活改革、城市规划和健康倡议中促进体力活动。然而，这些结论应略加谨慎，因为荟萃分析基于观察性研究，与干预研究相比存在已知局限性，高质量研究稀缺且存在一些发表偏倚。需要更多具有长期随访、调整基线认知表现以及有效测量体力活动和痴呆症的研究来确认这些发现。最后，需要进行长期随机对照试验的运动干预，以确立体力活动作为痴呆症的因果保护因素。