一项发表在《自然·衰老》的研究发现，脑内单一蛋白质可能在年龄相关记忆衰退中起核心作用——抑制该蛋白质可恢复老年动物的认知功能。加州大学旧金山分校的研究人员发现，年轻小鼠神经元中增加铁蛋白轻链1（Ftl-1）会导致记忆和突触功能受损，而降低老年小鼠体内该蛋白水平则能重振大脑功能。
即使在无疾病状态下，认知衰退也是常见的衰老特征。此前研究表明，这种衰退并非主要源于神经元死亡，而是神经元功能（特别是突触连接）的变化。作为记忆中枢的海马体对衰老高度敏感，研究人员推测若能揭示年龄相关海马功能障碍的分子驱动因素，或将为认知衰老治疗及阿尔茨海默病干预打开新窗口。
"自幼对大脑充满热情，近年来更专注于衰老研究。加入Saul Villeda实验室让我得以融合这两大兴趣。"该研究第一作者、Babylon Biosciences创始人Laura Remesal表示。研究团队通过比较年轻和老年小鼠海马神经元的基因表达，发现Ftl-1在年龄相关蛋白表达变化中尤为突出。
作为铁储存复合物铁蛋白的组分，研究发现老年小鼠海马神经元中Ftl-1水平显著升高，且其表达量与记忆任务表现呈负相关。为验证其作用机制，团队采用病毒载体在年轻小鼠海马特异性过表达Ftl-1，导致神经元树突变短、突触减少，并出现类似衰老的认知缺陷。
更令人振奋的是逆转实验结果：通过shRNA、CRISPR基因编辑和条件性敲除技术降低老年小鼠Ftl-1水平后，其识别记忆和空间记忆显著改善，海马神经元恢复了更年轻的形态特征和信号传递能力。Remesal表示："这种单因子干预带来的功能改善程度令人震惊，证明改变单个衰老相关因子就能产生实质性获益。"
深入研究发现，Ftl-1过表达破坏了神经元内铁的氧化还原平衡，增加氧化铁积累，进而干扰线粒体ATP生成——这对突触活动等高能耗过程至关重要。过表达Ftl-1的小鼠神经元ATP产量下降，而敲除该蛋白则增强细胞能量输出。补充NADH（氧化磷酸化关键辅酶）可逆转Ftl-1过表达引起的神经结构和记忆损伤，分子层面可见线粒体呼吸和ATP合成功关基因（如Sdhb、Atp5o）表达回升。
研究团队指出，尽管研究在小鼠中完成，但人类FTL基因同样具有铁储存功能，其突变与罕见神经退行病神经铁蛋白病相关。虽然直接靶向该蛋白需谨慎评估安全性，但这种保守生物学机制为开发治疗靶点提供了重要线索。目前已有研究显示脑脊液铁蛋白水平可预测轻度认知障碍者的认知衰退。
该发现支持了衰老大脑仍具可塑性的观点，通过靶向特定分子通路（如Ftl-1），或能部分逆转而非仅延缓认知衰退。团队下一步将探索Ftl-1疗法在神经退行疾病模型中的应用，并解析其在不同脑区的调控机制，为人类转化研究奠定基础。
研究发表于《自然·衰老》，题为《靶向老年小鼠脑中铁相关蛋白Ftl1改善年龄相关认知障碍》，作者包括Laura Remesal、Juliana Sucharov-Costa等21位研究人员。
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