某些脑细胞负责协调身体的平滑运动控制。但当这些细胞持续数周处于过度激活状态时，就会发生退化并最终死亡。这项由格莱斯顿研究所科学家发现的新现象，可能有助于解释帕金森病患者大脑中发生的异常。
研究人员早已发现，随着帕金森病的发展，特定亚型的神经元会发生死亡，但具体原因尚不明确。发表在《eLife》期刊的最新研究显示，在小鼠模型中，这些神经元的慢性激活会直接导致其死亡。科学家假设，帕金森病中神经元的过度激活可能是遗传因素、环境毒素和补偿其他死亡神经元需求等多重因素共同作用的结果。
"在帕金森研究领域，关于最易受累神经元为何死亡的疑问长期存在。"领导该研究的格莱斯顿研究所研究员肯·中村博士（Ken Nakamura）表示，"解答这个问题有助于我们理解疾病发生机制，并指引新的治疗方向。"
全球已有超过800万人受帕金森病影响。这种退行性脑病会导致震颤、运动迟缓、肌肉僵硬以及步态平衡障碍。科学家已知产生多巴胺的神经元会在患者体内死亡，多项证据也表明这些细胞在疾病发生前后会出现异常活跃现象。但这种活动改变是否直接导致细胞死亡尚不明确。
在新研究中，中村团队通过在小鼠多巴胺神经元中特异性引入受体，利用氯氮平-N-氧化物（CNO）药物持续激活这些细胞。值得注意的是，研究人员通过饮用水方式给药，实现了神经元的慢性持续激活。
"此前研究多采用注射CNO等方法进行瞬时激活，只能产生短暂效应。"研究第一作者、中村实验室研究生凯特琳娜·拉德马赫（Katerina Rademacher）解释道，"通过饮水给药的持续激活方式，能更真实地模拟帕金森患者大脑中的病理过程。"
过度激活发生数天后，小鼠昼夜活动节律出现紊乱。一周后，研究者检测到多巴胺神经元长突触（轴突）开始退化。一个月时，神经元死亡过程启动。值得注意的是，这种变化主要影响大脑黑质区域的多巴胺神经元——该区域负责运动控制，而负责动机和情绪的其他多巴胺神经元则相对不受累。这种选择性退化模式与帕金森病患者完全一致。
通过分析神经元过度激活前后的分子变化，研究发现钙离子水平异常和多巴胺代谢相关基因表达改变是关键机制。"我们发现过度活跃的神经元可能通过降低多巴胺合成来避免毒性积累。"拉德马赫解释道，"但这种代偿最终导致运动功能区多巴胺水平不足。"
在早期帕金森病患者脑组织样本中，研究者同样检测到多巴胺代谢、钙调节相关基因表达下调。虽然尚未明确导致多巴胺神经元过度激活的具体原因，中村博士提出可能存在遗传和环境等多重因素，而神经元过度活跃可能形成恶性循环——随着神经元过度工作逐渐关闭多巴胺生产，运动障碍加剧，剩余神经元被迫进一步超负荷工作，最终导致细胞衰竭死亡。
"这为我们带来了令人振奋的可能性：通过药物或脑深部刺激调节易损神经元的活动模式，或许能够保护这些细胞并延缓疾病进展。"中村博士补充道。
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