摘要：一项新研究揭示了一个惊人的联系：精神分裂症与人体外周免疫系统之间存在关联。研究人员发现，中性粒细胞（人体内最丰富的白细胞）作为C4A的活跃制造工厂，而C4A是一种免疫系统补体蛋白，此前被认为主要在肝脏中产生。作为精神分裂症最强大的常见遗传风险因素，C4A驱动大脑中过度的"突触修剪"，破坏重要的神经连接。
研究表明，精神分裂症患者的中性粒细胞会激增C4A的产生，而这种蛋白会立即在血液中被消耗或激活。这一里程碑式的发现提出了可能性：完全通过外周血液诊断和治疗这种严重的大脑疾病，完全绕过血脑屏障。
关键事实
- 意外的工厂：中性粒细胞占健康人循环白细胞的一半以上，是免疫系统的"第一响应者"。斯坦福研究人员首次发现，这些外周细胞正在积极制造精神分裂症风险蛋白C4A。
- 过度修剪的编辑器：在大脑中，C4A调控突触修剪——这一关键的发育过程会清除不必要的神经连接。在精神分裂症中，这种"编辑"过度进行，在大脑皮层中削减了约30%的突触，使大脑最高级的认知中心变薄。
- 遗传拷贝催化剂：人类基因组中C4A基因拷贝数量是与精神分裂症相关最强的常见遗传风险因素。一个人的基因组拷贝数量直接决定了其血液中C4A及其激活痕迹(C4-ana)的总量。
- 氯氮平悖论：精神分裂症患者通常表现出中性粒细胞计数升高，而最有效的药物氯氮平恰恰通过减少这些循环白细胞发挥作用，强烈暗示中性粒细胞是疾病的主要驱动因素，而非副作用。
- 激活之谜：虽然精神分裂症患者的中性粒细胞制造大量C4A，但它们却矛盾地持有更少的C4A。其血浆中高水平的C4-ana表明，该蛋白在体内某处被迅速消耗和激活。
- 绕过血脑屏障：如果外周免疫细胞正在积极助长疾病过程，临床医生可能能够使用血液中的靶向药物来阻止精神分裂症的进展，避免穿越进入大脑这一复杂的药物障碍。
消息来源：斯坦福大学
斯坦福医学院研究人员发现，你体内最常见的白细胞——被称为中性粒细胞的免疫细胞——可以制造一种此前无人知晓它们能产生的蛋白质。这一意外发现加入了一系列将精神分裂症（一种大脑疾病）与人体其他部位发生的事件联系起来的线索。
研究结果已于5月11日在线发表在《美国国家科学院院刊》上。
新发现的中性粒细胞与C4A蛋白的联系，将一系列孤立看来有些令人困惑的观察结果联系起来：例如，大规模人群遗传学研究已将C4A（此前已知主要在肝脏中产生）确定为精神分裂症的一个显著风险因素。
精神分裂症患者的血液中中性粒细胞数量往往增加。而最有效的精神分裂症药物会抑制中性粒细胞。
"连接这些看似不同的关系可以让我们更好地理解精神分裂症，并最终为其提供更好的治疗方法和诊断手段，"精神病学和行为科学临床助理教授Agnes Kalinowski博士说。
Kalinowski是一名专注于精神分裂症的研究人员和执业精神科医生，是这项PNAS研究的主要作者。资深作者是精神病学和行为科学及遗传学副教授Alexander Urban博士。
精神分裂症影响全球约1/100的人口，几乎不受地理或种族的影响。其最明显的症状包括幻觉、妄想和固执。该疾病的一个基本特征是认知障碍：无法清晰思考、工作记忆减少、思维和行为混乱。
Kalinowski表示，目前的精神分裂症治疗方法都是姑息性的。它们不能阻止疾病进展或恢复动力和认知敏锐度。"我们现在最好的药物是氯氮平，"她说。"它可以减少幻觉、固执和妄想等症状，这可能改变人生。但它有从体重增加到心脏病风险等各种副作用。"
她指出，有趣的是，氯氮平的另一个主要副作用——或者说这是"副作用"吗？——就是它会减少循环中性粒细胞的数量。
C4A：中性粒细胞与大脑的联系？
你可能没怎么听说过中性粒细胞，但你很可能见过它们。它们约占健康人循环白细胞的一半。
这些短命的"敢死队战士"有着艰难的生活。它们是细菌感染现场最先到达的免疫细胞。在那里，它们吞噬微生物病原体；喷出有毒的杀菌物质；并挤出由长串分子（包括它们自己的DNA）制成的粘性微生物捕获网。中性粒细胞通常在工作中死亡——它们的寿命从不到一天到一周不等——最终成为脓液的主要细胞成分。
C4A是我们血液中约50种蛋白质之一，它们紧密复杂地协作，构成了所谓的补体系统。这个古老进化核心可以追溯到5亿年前的海绵，是我们现代免疫系统的基石，能够快速识别各种炎症事件，如微生物入侵。
作为响应，一连串事件随之而来。组件蛋白一个接一个地被激活，并与队伍中的下一个蛋白结合，将其激活。C4A的激活是在其一个小片段（称为C4-ana）被剪下时触发的。
补体系统激活的结果，会执行诸如在细菌细胞外膜上打孔等任务；奇怪的是，在精神分裂症患者的血液样本中始终能看到补体系统激活。
C4A不仅出现在我们的血液中。在大脑中，它以完全不同的方式发挥作用。它已被证明参与了一个称为突触修剪的过程，即大脑定期清除过多的神经细胞间接触点（称为突触）。
健康成人大脑估计有100万亿至500万亿个突触。在早期大脑发育过程中，这个数字甚至更高，导致许多不必要的、冗余的甚至令人困惑的连接。就像编辑删减一篇潜在好故事中多余的词句一样，突触修剪通常会增强认知连贯性。它在胎儿发育、幼儿期和青春期以波浪形式发生。
但这可能会过度。精神分裂症患者大脑的最外层（对高级心理功能至关重要的大脑皮层）已被证明比健康大脑少约30%的突触，并且比正常情况更薄。
Kalinowski说，研究人员已经发现了大脑厚度与循环中性粒细胞计数之间的联系。
主要的精神分裂症风险因素
精神分裂症的风险因素包括幼儿期（5岁前）的高度情绪压力或严重发烧，以及日常使用大麻，特别是在青春期。
但这些环境因素与遗传因素相比相形见绌。
"精神分裂症的遗传性很强——约80%。"Kalinowski说。最大的单一遗传风险因素涉及C4A。
基因是蛋白质的"食谱"。我们的基因组通常携带每个基因的两个拷贝——一个来自母亲，一个来自父亲。但在进化过程中，我们的一些基因经历了称为"重复"的突变，导致某些人的基因组中这些基因的拷贝数更多。
C4A就是这样：我们中的一些人有两个C4A基因拷贝，而其他人可能有多个。一个人基因组中C4A基因拷贝的数量是与精神分裂症相关的最强常见遗传风险因素。
没有人能解释原因。但已发现精神分裂症患者血浆（去除细胞后的血液成分）中C4A的浓度与其基因组中C4A基因拷贝数量相关。
精神分裂症患者的症状强度与其脑内C4A水平相关，这通过测量其脑脊液中的水平推断得出。
2021年，Kalinowski和Urban在《转化精神病学》上共同发表了一篇论文，显示精神分裂症患者基因组中C4A基因拷贝数量与血浆中C4-ana（C4A被剪下以启动C4A激活的小片段）的数量之间存在强关联。
C4-ana可以被视为激活C4A存在的某种"足迹"。
中性粒细胞制造C4A
在新的PNAS研究中，Kalinowski、Urban及其同事研究了一个庞大的基因表达数据库。基因表达分析逐个基因地测量它们在单个细胞蛋白质生产早期步骤中参与的强度。
我们的基因组包含约20,000个基因。但对于任何单个细胞，只有一小部分选定的基因会积极参与指导蛋白质的生产，这取决于细胞类型（神经、皮肤、心脏等）及其状态（健康或患病、平静或激动、年轻或年老）。研究人员还测试了10名匿名志愿者的血液样本。
他们发现中性粒细胞确实能够制造C4A。
更重要的是，精神分裂症患者中性粒细胞的C4A蛋白生产强度与其临床指标相关。精神分裂症患者的中性粒细胞中的C4A是否进入了大脑并在这些个体中加速了突触修剪？
"事实证明中性粒细胞能够成为C4A的小工厂，"Kalinowski说。"精神分裂症患者的中性粒细胞正在启动比健康对照组的中性粒细胞更多的C4A生产。"
矛盾的是，它们持有的C4A却更少：血浆中这种蛋白的量没有差异，而精神分裂症患者的中性粒细胞中的C4A比对照组的中性粒细胞中的C4A更少。然而，精神分裂症患者血浆中C4-ana的水平更高——这是C4A激活的明显标志。
这一切都表明，C4A在中性粒细胞中大量产生，但不知何故被消耗了。
"精神分裂症患者的中性粒细胞似乎正在耗尽其最初丰富的C4A储备，"她说。"某物在某处正在消耗它。我们还不确切知道它发生在哪里，但我们希望能找到答案。"
这项研究提出了中性粒细胞可能在精神分裂症中起直接作用的可能性。如果确实如此，那么也许阻止它们的活动可能会干扰疾病过程。
"阻止中性粒细胞激活的药物不需要穿透血脑屏障，因为它们会在我们的外周血液中工作，"Kalinowski说。
Kalinowski表示，中性粒细胞评估也可以作为诊断的一部分。"能够从血液中的某些东西提取诊断信号，结合临床信息，将是改变游戏规则的。"
寻找中性粒细胞计数升高是否可以预测症状的出现？
"我们还没有对精神分裂症的完整解释，但我们正在拼凑这个拼图，"Kalinowski说。"弄清楚每一块放在哪里有助于你更快地将其他部分拼接到位。"
资金来源：该研究由斯坦福医学院的转化研究和应用医学项目以及斯坦福精神病学和行为科学系资助。
关键问题解答
问：血液中漂浮的白细胞如何导致大脑中的严重心理障碍？
答：听起来完全不相关，但你的免疫系统和大脑一直在相互交流。斯坦福研究人员发现，中性粒细胞就像生产C4A蛋白的小型外周工厂。在大脑中，C4A负责"突触修剪"，就像一个残酷的编辑，削减多余的神经连接以提高思维敏锐度。在精神分裂症患者中，这些免疫细胞大量泵出C4A，使大脑的编辑过程失控，抹去了高达30%的关键认知突触。
问：如果最好的精神分裂症药物已经降低了这些免疫细胞，为什么我们还需要新的治疗方法？
答：我们现在最好的标准药物是氯氮平，它可以极大地减少幻觉和妄想，改变生活。有趣的是，它也会减少你体内循环的中性粒细胞。问题是，氯氮平是一种重手的姑息治疗方法，副作用严重且危险，从大幅体重增加到威胁生命的心脏病风险。通过明确证明中性粒细胞是毒性C4A蛋白的根源，科学家现在可以设计高度特异性的药物来阻断这一免疫通路，而不会产生破坏性的全身副作用。
问：简单的常规血液检测最终能否在症状开始前预测或诊断精神分裂症？
答：是的，这正是为什么这一发现对早期精神病学来说是一个巨大的游戏规则改变者。因为患者的中性粒细胞计数和C4A基因拷贝数会在其血浆中留下独特可测量的化学特征，临床医生希望构建一个数字诊断仪表板。及早发现这些过度活跃的免疫变化，可以让医生预测认知症状的出现，并在幻觉或心理崩溃发生之前进行干预。
关于这项遗传学和精神分裂症研究的新闻
作者：Bruce Goldman
消息来源：斯坦福大学
联系人：Bruce Goldman – 斯坦福大学
图片：图片由Neuroscience News提供
原始研究：开放获取。
"Agnieszka Kalinowski, Claudia Macaubas, Hanmin Guo, Lauren A. Anker, Diane E. Wakeham, Marcus Ho, Reenal Pattni, Batuhan Bayram, Surbhi Sharma, Joanna Liliental, Jong H. Yoon, Elizabeth D. Mellins, Lawrence Steinman, and Alexander E. Urban撰写的《精神分裂症中的外周补体C4蛋白：与基因拷贝数和免疫细胞亚型的关联》"，发表于《美国国家科学院院刊》
DOI:10.1073/pnas.2536376123
【全文结束】
