斯坦福医学院研究人员发现，您体内最常见的白细胞——一种称为嗜中性粒细胞的免疫细胞——能够产生一种此前无人知晓的蛋白质。这一意外发现加入了一系列日益增多的线索，将精神分裂症（一种脑部疾病）与我们身体其他部位发生的事件联系起来。
这些发现已在5月11日在线发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Science）的一篇论文中进行了概述。
这种新发现的嗜中性粒细胞与C4A蛋白的联系，与其他一些单独看来有些令人费解的观察结果形成了长串关联：例如，大规模人群遗传学研究已将C4A（此前已知主要在肝脏中产生）确定为精神分裂症的一个显著风险因素。精神分裂症患者血液中的嗜中性粒细胞数量往往增加。而治疗精神分裂症最有效的药物会抑制嗜中性粒细胞。
"将这些看似不相关的联系结合起来，可能让我们更好地理解精神分裂症，并最终为其开发出更好的治疗方法和诊断工具。"
Agnes Kalinowski, MD, PhD，斯坦福医学院精神病学和行为科学临床助理教授
Kalinowski博士既是研究人员也是一名专注于精神分裂症的执业精神科医生，是这项PNAS研究的主要作者。资深作者是精神病学和行为科学及遗传学副教授Alexander Urban, PhD。
精神分裂症在全球范围内影响着每100人中的1人，几乎不受地理或种族的影响。其最明显的症状是幻觉、妄想和固执。该疾病的一个基本特征是认知障碍：思维不清晰、工作记忆减退、思维和行为紊乱。
Kalinowski表示，目前对精神分裂症的治疗方法都是姑息性的。它们不能阻止疾病进展或恢复动机或认知敏锐度。"我们现在最好的药物是氯氮平（clozapine），"她说。"它减少了诸如幻觉、固执和妄想等症状。这可以改变生活。但它有从体重增加到心脏病发作风险等一系列副作用。"
她指出，氯氮平的另一个主要副作用——或者这真的是"副作用"吗？——是它会减少循环嗜中性粒细胞的数量。
C4A：嗜中性粒细胞与大脑的联系？
您可能不太了解嗜中性粒细胞，但您很可能见过它们。它们占健康人循环白细胞的一半左右。
这些短命的"敢死队"战士有着艰苦的生活。它们是细菌感染现场最先到达的免疫细胞。在那里，它们吞噬微生物病原体；喷出有毒的杀菌物质；并挤出由长链分子（包括它们自己的DNA）制成的粘性微生物捕获网。嗜中性粒细胞通常会在工作中死亡——它们的预期寿命从不到一天到一周不等——然后成为脓液的主要细胞成分。
C4A是约50种蛋白质中的一种，这些蛋白质在我们的血液中紧密而复杂地协作，称为补体系统。这一古老的免疫系统进化核心可以追溯到5亿年前的海绵，能够快速识别各种炎症事件，如微生物入侵。
作为回应，一连串事件随之发生。一个接一个，成分蛋白质被激活并结合到队列中的下一个蛋白质，将其激活。C4A的激活是在其一个小片段（称为C4-ana）被剪下时触发的。
激活的补体是这一连串事件的结果，参与诸如在细菌细胞外膜上打孔等任务；有趣的是，在精神分裂症患者的血液样本中一直可以看到它。
C4A不仅仅出现在我们的血液中。在大脑中，它以一种非常不同的能力发挥作用。它已被牵涉到一个称为突触修剪的过程，在这个过程中，大脑定期清除过多的神经细胞与神经细胞之间的接触点，即突触。
一个健康成人的大脑估计有100万亿到500万亿个突触。在早期大脑发育过程中，这个数字甚至更高，导致许多不必要的、多余的甚至混淆的连接。就像一位编辑删去潜在伟大故事中多余的词句一样，突触修剪通常会增强认知连贯性。它在胎儿发育、幼儿期和青春期期间分阶段发生。
但这可能会过度。研究人员发现，精神分裂症大脑的最外层——对高级心理功能至关重要的大脑皮层——已被证明比健康大脑少约30%的突触，并且比正常薄。
Kalinowski表示，研究人员已发现大脑厚度与循环嗜中性粒细胞计数之间的联系。
精神分裂症的主要风险因素
精神分裂症的风险因素包括幼儿期（5岁前）的高情绪压力或严重发热，以及日常使用大麻，尤其是在青春期。
但这些环境因素被遗传因素所掩盖。
"精神分裂症的遗传性非常强——约80%," Kalinowski说。最大的单一遗传风险因素涉及C4A。
基因是蛋白质的配方。我们的基因组通常携带每个基因的两个副本——一个来自母亲，一个来自父亲。但在进化过程中，我们的一些基因经历了称为重复的突变，导致某些人的基因组中这些基因的副本数量增加。
C4A就是这种情况：我们中的一些人有两个C4A基因副本，而其他人可能有几个。一个人基因组中C4A基因的副本数量是与精神分裂症相关的最强常见遗传风险因素。没有人能说清楚原因。但已发现精神分裂症患者血浆（血液中去除细胞后的成分）中C4A的浓度与其基因组中C4A基因的副本数量相关。
精神分裂症患者的症状强度与其大脑中C4A的水平相关，这是从其脑脊液中测得的水平推断出来的。
2021年，Kalinowski和Urban在《转化精神病学》（Translational Psychiatry）上共同撰写了一篇论文，展示了精神分裂症患者基因组中C4A基因副本数量与其血浆中C4-ana（C4A被切除以启动C4A激活的小片段）数量之间的强烈联系。
C4-ana可以被视为激活C4A存在的一种足迹。
嗜中性粒细胞产生C4A
在这项新的PNAS研究中，Kalinowski、Urban及其同事研究了一个庞大的基因表达数据库。基因表达分析逐个基因地测量它们在单个细胞生产蛋白质的早期步骤中的参与强度。
我们的基因组包含大约20,000个基因。但任何单个细胞中只有一小部分选定的基因会积极参与指导蛋白质的生产，这取决于它是什么类型的细胞（神经、皮肤、心脏等）以及它处于什么状态（健康或患病、激动或平静、年轻活泼或年老烦躁）。研究人员还测试了10名匿名志愿者的血液样本。
他们发现嗜中性粒细胞确实能够并确实产生C4A。
更重要的是，精神分裂症患者嗜中性粒细胞中C4A蛋白生产的强度与其临床指标相关。精神分裂症患者的嗜中性粒细胞中的C4A是否进入了大脑并在这些个体中加速了突触修剪？
"事实证明，嗜中性粒细胞能够成为C4A的小工厂，" Kalinowski说。"而且精神分裂症患者的嗜中性粒细胞比健康对照组的嗜中性粒细胞启动了更多的C4A生产。"
矛盾的是，它们保留的C4A较少：血浆中这种蛋白质本身的数量没有差异，而且精神分裂症患者嗜中性粒细胞中的C4A比对照组嗜中性粒细胞中的要少。然而，精神分裂症患者血浆中C4-ana（C4A激活的明显标志物）的水平更高。
这一切向Kalinowski表明，这种蛋白质在嗜中性粒细胞中大量产生，但以某种方式被消耗了。
"精神分裂症患者的嗜中性粒细胞似乎正在耗尽其最初丰富的C4A供应，"她说。"某处的某些东西正在消耗它。我们不知道确切发生在哪里，但我们希望找出答案。"
该研究提出了嗜中性粒细胞可能在精神分裂症中起直接作用的可能性。如果确实如此，那么也许阻断它们的活动可能会干扰疾病过程。
"阻断嗜中性粒细胞激活的药物不需要穿透血脑屏障，因为它们会在我们的外周血液中起作用，" Kalinowski说。
Kalinowski还表示，嗜中性粒细胞评估可能成为诊断的一部分。"能够从血液中提取诊断信号，结合临床信息，将会是游戏规则的改变者。"
检测嗜中性粒细胞计数升高能否预测症状的发作？
"我们还没有完全解释精神分裂症，但我们正在拼凑这个拼图，" Kalinowski说。"弄清楚每块拼图放在哪里有助于你更快地将其余部分拼接在一起。"
该研究由斯坦福医学院转化研究和应用医学项目以及斯坦福精神病学和行为科学系资助。
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