摘要
肠道微生物组调节免疫、炎症和代谢功能。由抗生素和非抗生素药物引起的破坏，称为微生物毒性，可能会损害包括癌症免疫治疗和疫苗接种在内的治疗效果，并促进抗菌素耐药性（AMR）的发展。本综述探讨了微生物毒性的临床影响，特别强调了非抗生素药物的作用。未来对药物-微生物组相互作用的进一步研究可能有助于指导处方实践和药物开发，从而改善健康结果、减少毒性并支持抗菌素耐药性管理。
引言
肠道微生物组在支持免疫功能、代谢和控制炎症方面发挥着关键作用¹。这个复杂的微生物生态系统包含具有抗菌素耐药性（AMR）基因的细菌，这些基因可以通过水平基因转移传播——抗生素的使用加剧了这一过程¹。抗生素的使用会破坏微生物组平衡，降低多样性和微生物组弹性，使耐药菌株得以繁衍¹。除了改变微生物组成外，抗生素还会损害肠道微生物群的代谢和功能¹。这些变化与免疫功能改变和宿主对疾病的易感性增加相关²。此外，抗生素不仅影响肠道微生物组，还影响口腔、呼吸道、皮肤和阴道微生物群，对宿主健康产生影响³。
将微生物组考虑纳入处方实践、抗菌素耐药性管理计划和更广泛的健康政策的程度各不相同。微生物毒性描述了具有抗菌特性的物质（包括抗生素、其他药物以及非药理学的消费品、饮食和农业产品）对微生物组造成的非预期破坏（见专栏1）⁴,⁵。本文回顾了与药物使用相关的肠道微生物毒性最新证据，以强调微生物组在药物代谢和健康中的关键作用。此外，本文还重点介绍了微生物毒性在非相关干预措施（包括癌症免疫治疗和骨髓移植）中的作用（见图1）。这些证据表明，微生物毒性可能具有比先前所认识到的更广泛的医学和经济影响。
图1：微生物毒性的原因、后果及增强患者结果的战略优先事项
AMR：抗菌素耐药性；CVD：心血管疾病；FMT：粪便微生物移植；GI：胃肠道；IBD：炎症性肠病。图片由BioRender.com创建。
专栏1. 微生物毒性的定义与演变
Theodosiou等人引入了微生物毒性一词，以强调抗生素对患者微生物组的非预期有害影响，敦促临床医生在治疗益处与潜在的微生物组负面影响之间取得平衡⁴。与微生态失调或其他描述微生物组状态的术语不同，微生物毒性指的是特定于物质的属性，类似于肾毒性或肝毒性，表示药物或化合物破坏微生物组结构或功能的能力⁴。这一概念最初用于描述抗生素对微生物组的影响，现已扩展至包括非抗生素药物（如他汀类药物、非甾体抗炎药、二甲双胍）、食品添加剂（如乳化剂、甜味剂）和生物杀灭消费品（如消毒剂、银纳米粒子），反映了"一体健康"的视角⁵。通过这一扩展，作者提议正式承认微生物组作为人体器官系统，并将其纳入药物开发和临床决策中。尽管临床上验证的微生物组健康测试仍在开发中，但研究生物标志物（如多样性测量、代谢物谱和菌株水平特征）正在快速发展⁶²,⁶³。这些发展表明，在药物开发和毒理学中评估微生物毒性是可行的，有可能应用于常规患者护理。
抗生素使用、微生物组扰动与健康结果
抗生素是最常被处方的药物之一，用于治疗或预防细菌感染⁶。然而，短期和长期使用抗生素都与微生物毒性相关，包括微生物组弹性丧失、粘膜完整性降低和免疫功能改变，这些都与下游不良健康结果相关⁴,⁶。微生物毒性不仅包括微生物群落及其功能的破坏，还包括微生物组内抗菌素耐药基因的选择和持久性，增加了耐药性向病原菌传播的风险。将微生物毒性视为抗菌素耐药性出现和传播的促成因素，凸显了需要考虑药物暴露对微生物组直接和间接后果的综合管理策略⁷。例如，常用于治疗胸部、喉咙和鼻部感染的阿奇霉素七天疗程，在治疗期间显著降低了关键厌氧菌双歧杆菌的数量，六个多月后肠道中拟杆菌的丰度更高，并且肠道抗菌素耐药基因增加⁸,⁹。细菌相对丰度的这些变化与肠易激综合征和肥胖等疾病相关¹⁰。在另一项研究中，阿莫西林七天疗程被发现降低了对调节肠道内壁完整性和炎症至关重要的Blautia菌种的相对丰度，这种影响持续长达六个月⁸,¹¹。即使在健康受试者中，阿莫西林和克拉维酸七天疗程也导致肠道中大肠杆菌过度生长和抗生素相关性腹泻¹²。
此外，研究开始表明，抗生素对微生物组的影响可能在抗生素使用后数月甚至无法完全恢复到原始状态⁸,¹¹,¹³。例如，被处方甲硝唑治疗幽门螺杆菌感染（消化性溃疡的原因和胃癌的风险因素）的参与者，一年后仍经历持续的微生物组破坏¹⁴。相比之下，被随机分配到不含甲硝唑治疗的参与者在八周内实现了微生物组完全恢复¹⁴。
将这些症状重新定义为微生物毒性可能的表现反映了抗生素对患者免疫和胃肠道系统影响的报告关联。这种方法与将微生物毒性相关的全身健康问题（如情绪障碍和过敏致敏）联系起来的研究一致¹⁰。理解这种相互作用可能有助于指导研究，通过优先考虑最大限度减少副作用同时最大化临床疗效的新治疗策略来改善健康结果。
微生物毒性对后续医疗干预的影响
最新证据表明，微生物组可能调节宿主对癌症免疫治疗和疫苗等干预措施的反应。因此，改变肠道微生物组组成的抗生素可能会影响后续治疗的疗效和毒性。Routy等人证明，在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗前一或两个月接受抗生素的癌症患者总体生存期和无进展生存期显著缩短（p < 0.05），得出结论认为抗生素使用是免疫治疗效果降低的指标，独立于其他预后因素¹⁵。其他研究表明，即使在ICI治疗中同时使用抗生素也可能导致生存率降低¹⁶,¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰,²¹。同样，Huang等人强调了抗生素给药时间对治疗效果的重要性，因为接受ICI治疗前一个月接受抗生素的癌症患者比接受抗生素前两个月的患者具有更高的风险比（HR = 2.23 对比 1.97）²⁰。这可能通过抗生素使用后微生物群的部分恢复来解释²⁰。此外，当抗生素在ICI治疗前和治疗期间给药时，与更多症状性微生物毒性相关，如腹泻、结肠炎、便秘和其他胃肠道影响²²,²³,²⁴。虽然需要进一步工作，但抗生素引起的肠道微生态失调与ICI治疗癌症患者生存率降低之间的这种关联令人担忧，特别是考虑到与患者住院和重症监护相关的医疗成本增加²⁵。
肠道微生物组，尤其是在生命早期，也与疫苗效力相关²⁶。实际上，婴儿微生物组的发展与适应性免疫和淋巴组织结构的成熟相关。在对48名孟加拉国婴儿的研究中，关键放线菌（尤其是双歧杆菌属）的存在（已知其在支持免疫系统和维持健康微生物组方面起着关键作用）与对脊髓灰质炎、破伤风和结核病疫苗的更强免疫反应相关²⁷。鉴于2岁以下80%的儿童被处方抗生素（已知会影响肠道微生物组），有必要研究这种影响如何可能影响这一发育窗口期的疫苗效力⁴,⁵。虽然抗生素对于管理儿童早期细菌感染仍然不可或缺，但对宿主-微生物组相互作用的更深入了解可以指导开发和更有效地临床使用具有较低微生物毒性或更针对性效果的抗生素，从而保护免疫完整性并支持改善健康结果。
考虑到微生物组与临床干预结果（如癌症免疫治疗和疫苗）之间的明显关系，有人提出可以通过选择性修改微生物组来提高干预措施的效力²⁶,²⁸。这种调节的途径包括选择性使用抗生素、益生菌（活微生物）、益生元（促进有益微生物的化合物）和粪便微生物移植（FMT）。
例如，骨髓移植受者严重免疫抑制，因此感染严重疾病的风险增加。预防性抗生素通常用于最小化这种风险，但越来越多的证据表明，该组中抗生素引起的微生物组破坏与发生移植物抗宿主病（GVHD）的风险显著增加相关——这是一种供体免疫细胞攻击受体身体的疾病²⁹,³⁰,³¹,³²。值得注意的是，肠球菌属的过度生长与GVHD严重程度和不良结果相关，强调了在治疗期间维持微生物平衡的重要性³³。
FMT已成为移植后恢复微生物组完整性的有前途的策略。使用供体或自体FMT（患者自己的治疗前粪便）的研究表明，FMT可以加速微生物组恢复并改善供体干细胞移植后患者的临床结果³⁴,³⁵。这些发现突显了微生物组的重要免疫学作用及其作为移植医学中治疗靶点的潜力。然而，此类策略需要在更大规模试验中进行进一步研究，以最小化患者间变异的可能性，并确保干预措施不会影响宿主微生物多样性或加速抗菌素耐药基因的传播。
这些发现强调了在非微生物组疗法中考虑肠道微生物组影响的重要性，可能与处方实践相关，以增强后续治疗效果并减少药物毒性。这种方法符合抗菌素耐药性管理目标，包括优化抗生素使用、减少耐药性、保护公共卫生以及减少与抗菌素耐药性相关的经济负担³⁶。
非抗生素药物的微生物毒性特性
虽然抗生素的微生物毒性效应及其对治疗结果的影响已被充分认识，但越来越多的证据表明非抗生素药物可能有类似影响。新兴证据表明，与抗生素类似，非抗生素药物可以破坏肠道微生物组，导致后续治疗效果和毒性的变化³⁷。最近的研究进一步表明，除了其微生物毒性效应外，某些非抗生素药物还可以促进微生物群落内抗菌素耐药基因的水平转移，突显了这些物质可能促进抗菌素耐药性传播的额外且经常被忽视的途径³⁸。已在不同药物类别中报告了这些效应，包括非甾体抗炎药、抗抑郁药、他汀类药物等³⁹,⁴⁰,⁴¹,⁴²。在此，提供了与非抗生素药物相关的微生物毒性的示例，重点是抗分泌药物（由于其在临床上经常与抗生素和其他药物共同处方）、抗精神病药物（在全球范围内越来越多地被处方）以及二甲双胍等糖尿病治疗（全球使用的主要疗法）。这些示例展示了药物对健康和患者结果的这些非预期影响的广度和影响。
抗分泌药物
一个显著的例子是抗分泌药物（如质子泵抑制剂（PPIs）和钾竞争性酸阻滞剂（P-CABs））对患者健康结果的影响。在一项转移性尿路上皮癌患者研究中，在开始派姆单抗治疗前30天内服用PPIs或P-CABs的患者，与不服用这些药物的患者相比，无进展生存期显著缩短（P-CABs，p = 0.005；PPIs，p = 0.001），并且在P-CABs的情况下，总体生存期缩短（p = 0.018）⁴³。该研究表明，抗分泌药物可能通过改变肠道微生物组损害癌症治疗效果⁴³。此外，PPIs与由于艰难梭菌和志贺氏菌属引起的肠道感染风险增加以及微生物组多样性降低相关，进一步突显了它们破坏肠道微生物组的潜力⁴⁴。尽管PPIs和P-CABs在全球范围内被广泛处方，但关于这些和其他抗分泌药物的微生物组影响的研究在文献中仍然稀少。这是一个紧迫的问题，特别是考虑到对多重用药和经常服用多种药物的人群（如老年人）的特定脆弱性的含义⁴⁵。
抗精神病药物
抗精神病药物也被证明改变了与代谢紊乱和胃肠道影响相关的细菌物种的相对丰度³⁹,⁴⁶,⁴⁷,⁴⁸。Bhar等人发现，在男性儿童和青少年中长期（>12个月）使用利培酮与与肥胖相关的肠道微生物组模式相关，具体而言，与健康个体相比，拟杆菌门:厚壁菌门比例显著降低（p < 0.05）⁴⁸。Chait等人通过体外人结肠模型证明，常见的抗精神病药物阿立哌唑显著抑制肠道微生物组生长，导致微生物组破坏，并减少厚壁菌门和放线菌门的比例⁴⁹。此外，最近的证据表明，即使在未接受过药物治疗的患者中，抗精神病药物的给药也与代谢失调和体重增加相关⁵⁰。虽然显示抗精神病药物在人类中因果性微生态失调效应的证据有限，但这些发现表明抗精神病药物-微生物组相互作用值得进一步研究，特别是考虑到全球范围内抗精神病药物越来越多地处方给儿童和青少年⁴⁶,⁴⁷。这可能有助于提高治疗效果并减少抗精神病药物的副作用，如肥胖和体重增加。
糖尿病药物
二甲双胍，一种全球常用的2型糖尿病（T2D）常见治疗方法，也被证明会降低肠道微生物多样性并增加机会性病原体的丰度⁵¹,⁵²,⁵³,⁵⁴,⁵⁵。例如，在未经治疗的T2D患者中进行三个月的二甲双胍疗程导致与肥胖和肠易激综合征等代谢紊乱相关的肠道微生物变化¹⁰,⁵¹。此外，该研究还报告了二甲双胍治疗导致埃希氏菌-志贺氏菌属增加，这些菌与腹泻和腹胀等胃肠道症状相关⁵¹,⁵³,⁵⁵。值得注意的是，最近的研究表明，二甲双胍还可能促进T2D患者肠道微生物组中多药耐药基因的富集，可能是通过其对大肠杆菌的影响⁵⁶。这些发现表明，微生物毒性可能是临床护理中优化治疗结果同时保护微生物组健康的一个重要因素。此外，Nakajima等人涉及21名T2D参与者的研究展示了可能的微生物毒性效应，因为接受二甲双胍治疗的患者经历了与特定肠道微生物破坏相关的反流、腹泻和腹部症状增加，包括Tyzzerella属的增加，这与心血管疾病风险增加相关⁵³。尽管机制数据仍然有限，但二甲双胍明显的微生物毒性效应值得进一步研究，特别是考虑到其在多囊卵巢综合征和某些类型癌症等疾病中的使用日益增加⁵⁴。改进的理解可以为更有效的处方实践和改善患者健康结果提供见解。
这些发现表明，与抗生素类似，非抗生素药物也表现出微生物毒性特性，包括微生物多样性破坏、感染易感性增加以及与肥胖等疾病相关的代谢失调。同样，非抗生素药物似乎也影响并发和后续干预措施的疗效和毒性。这些发现强调了需要进行进一步研究，这可能为药物开发者和处方者提供更多考虑微生物毒性，以改善治疗效果、减少毒性、慢性疾病和医疗成本的依据。
前景展望
通过回顾已发表的关于微生物组和药物产品之间相互作用的证据，本文强调了开发优先考虑保护患者微生物组（特别是通过最小化微生物毒性影响）的治疗方法的临床价值。这种新的临床方法提供了双重好处——增强患者治疗结果同时最小化抗菌素耐药性的传播。尽管目前在微生物组分析、模型和毒性生物标志物的标准化方面存在限制，但通过进一步的多组学分析和在临床试验中纳入肠道微生物组考虑，为现有和新药建立可靠且有意义的药物-微生物组相互作用知识库至关重要⁵⁷,⁵⁸,⁵⁹,⁶⁰。
研究药物开发管道中的微生物毒性测量，例如评估药物产品对患者微生物组显示的抗菌特性，可以增进我们对不同药物如何与肠道微生物群落相互作用的理解⁵⁷。建立这一知识库可以使未来的药物开发管道利用人工智能预测治疗如何影响每个患者的微生物组，从而优化治疗效果，减少副作用，并最终改善整体健康结果。
在加强微生物组分析方法的同时，我们可以开始将微生物毒性测量纳入现有管道，作为风险评估或探索性练习来建立知识库。一个包含微生物组考虑因素的倡议示例是英国国家卫生与护理卓越研究所（NICE）和英格兰国家医疗服务体系（NHS）创建的英国抗菌产品订阅模型⁶¹。该模型将处方药物的数量与补偿脱钩，并明确激励在新型抗生素开发中考虑微生物组⁶¹。满足"对微生物组的影响"标准的抗生素有资格获得更高的报销费用⁶¹。展望未来，基于现有知识库，我们可以了解微生物毒性证据如何为当前的毒性框架定义提供信息，或为医疗保健提供者易于访问的资源（如产品特性摘要和处方处方集）做出贡献。
解决微生物毒性的益处可能超出患者健康和抗菌素耐药性管理，因为与微生物毒性相关的更广泛的医疗成本仍然不确定。通过解决这些差距并建立我们在微生物毒性和微生物组-药物相互作用方面的知识库，我们可以增强能力，产生和使用更强有力的证据来做出有效的治疗决策，减少抗菌素耐药性对医疗系统的经济负担，并促进微生物组和免疫弹性。在药物开发和抗菌素耐药性管理中，微生物组考虑因素日益相关，对抗菌素耐药性格局、药物疗效和毒性以及患者结果具有影响。
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