新型药物递送的配方策略、技术进展、挑战与考量Formulation Strategies, Tech Advances, Challenges, and Considerations in Novel Drug Delivery | BioPharm International

核心要点

• 生物制药因其独特特异性和高效性而备受瞩目，但其复杂性在配方、递送和商业化过程中带来重大挑战。
• 纳米载体、分子修饰和缓释平台对于优化生物制药递送、提升治疗效果至关重要。
• 人工智能和刺激响应生物材料等技术进步正在革新药物递送系统，提高精准度并降低全身暴露风险。
• 制造挑战包括维持生物活性完整性、确保无菌环境，以及将生物制剂与递送设备或载体整合。
• 监管框架正适应复杂疗法需求，强调质量源于设计原则和全球协调，以确保质量和合规一致性。

生物制药的变革性影响取决于先进递送系统的整合——常由人工智能建模加速——配合稳健的制造实践和监管协调，从而确保稳定性、安全性和患者有效获取。

在审视制药行业当前产品开发趋势时，生物制药（包括单克隆抗体、重组蛋白、肽类、基于RNA的治疗药物，以及日益增多的细胞和基因疗法）可能代表该行业增长最快的细分领域。这些先进疗法提供了前所未有的特异性和疗效，可靶向治疗以往被认为无法治愈的疾病。然而，其分子尺寸、结构复杂性和敏感性给行业带来了配方、递送和商业化方面的挑战，以制造和提供这些复杂疗法。

与小分子药物不同，生物制药无法依赖传统口服递送方式，原因在于人体某些生理反应可能导致酶降解、膜通透性差和快速清除等问题。许多生物制药需要胃肠外或局部递送，而细胞和基因疗法通常需要体外操作或病毒/非病毒载体。因此，优化配方和递送策略对临床疗效和商业成功都至关重要。

哪些配方策略具有高潜力有效性？

纳米载体系统。 纳米载体包括脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物胶束和脂质体，可保护脆弱分子、延长循环半衰期并实现靶向组织递送。LNPs是RNA治疗药物（如信使RNA疫苗或小干扰RNA疗法）的核心，确保分子稳定性并促进细胞摄取。类似策略正被应用于非病毒基因递送。

分子修饰。 聚乙二醇化（PEGylation）、Fc融合和脂化可延长蛋白质半衰期、降低免疫原性并改善药代动力学。对于基因疗法，载体设计、启动子选择和衣壳工程同样可优化表达、稳定性和组织靶向性。

缓释平台。 可生物降解微球、水凝胶和贮库系统可控制释放蛋白质、肽类或病毒载体，与小分子药物相比，减少了给药频率并提高了治疗一致性。对于体外基因修饰细胞，包封策略可增强细胞在运输和递送过程中的存活率。

微创和靶向递送。 微针阵列、透皮贴片和靶向输注系统可提高患者舒适度和依从性。通过配体偶联纳米颗粒、病毒载体或组织归巢细胞实现的靶向递送，可在最小化脱靶效应的同时增强疗效。

非侵入式递送。 口服、鼻腔和肺部递送方式利用渗透增强剂、粘膜粘附聚合物和肠溶包衣来递送生物制剂。尽管细胞疗法相比市场上常规递送方式更难实现非侵入式递送，但微流控和包封技术的进步正扩大局部给药选择。

哪些技术进步正推动药物递送发展？

过去十年见证了重塑生物制药递送的突破性进展。

RNA治疗药物和LNPs。 RNA分子本质上不稳定，需要保护性载体。LNPs包裹RNA，保护其免受核酸酶降解并增强细胞摄取，为递送系统树立了新基准。

细胞和基因疗法载体。 非病毒载体（脂质、聚合物或杂化纳米颗粒）和病毒载体（腺相关病毒、慢病毒）可实现遗传载荷的高效递送。先进的衣壳工程和启动子选择改善了靶向性、表达和安全性。

刺激响应生物材料。 水凝胶、脂质体和纳米颗粒可根据pH值、温度或酶活性释放药物，提高精准度并降低全身暴露风险。

人工智能（AI）和计算建模。 机器学习算法预测稳定性、溶解度、通透性和药代动力学，支持复杂配方的理性设计并优化递送策略。

组合产品。 将药物配方与设备（如预充式注射器、自动注射器或微针贴片）整合，提高了可用性、给药准确性和患者依从性。

最大的制造挑战是什么？

将新型递送系统规模化生产给生物制药带来多重障碍。

工艺控制。 生物制剂对剪切力、温度和pH波动敏感，因此在大规模生产过程中维持结构完整性和生物活性至关重要。

无菌与污染防控。 胃肠外产品要求严格的无菌条件以防止微生物污染。

冷链要求。 许多生物制剂，尤其是RNA配方，需要严格的温度控制以保持稳定性。

设备与载体整合。 将生物制剂与递送设备或基因/细胞疗法载体结合，增加了制造工作流程的复杂性。

分析挑战。 纳米载体和修饰蛋白需要稳健的表征方法，包括粒径分析、包封效率和释放动力学评估。

有哪些特别相关的监管考量？

监管监督正适应复杂生物制品、RNA治疗药物和细胞与基因疗法的需求。

组合产品： 监管机构同时评估药物/细胞产品和递送设备，包括性能、稳定性和用户安全性。

平台技术。 LNPs和病毒载体可能受益于基于平台的监管方法，为多个候选产品简化审批流程。

免疫原性与安全性。 修饰蛋白、RNA载体、病毒载体和移植细胞需要对免疫反应和脱靶效应进行彻底评估。

质量源于设计（QbD）。 监管机构鼓励采用QbD原则，确保可重复制造和质量一致性。

全球协调。 美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和国际人用药品注册技术协调会（ICH）为新兴递送系统提供指导，支持国际合规。

最终总结

生物制药（包括RNA、蛋白质、细胞和基因疗法）代表了医学领域的变革性转变。然而，其治疗效果取决于配方、递送、制造和监管的协调统一。

纳米载体、缓释平台、微针以及基因/细胞递送系统正重新定义复杂分子和细胞如何到达靶点。相比传统递送机制，人工智能指导的配方加速了开发进程，而先进制造和监管策略则确保了可扩展性、安全性和合规性。

通过整合分子设计、先进递送技术和稳健的制造实践，制药公司可将前沿生物制药转化为安全有效的疗法，高效可靠地惠及患者。

参考文献

1. Walters, A.J.; Yang, X.; Olson, S.D.; and Bashor, C.J. Enhancing the Safety and Efficacy of Cell Therapy with Programmed Sense-and-Respond Function. Clin. Transl. Med. 2025, 15 (5) e70328.
2. Swetha, K.; Kotla, N.G.; Tunki, L.; et al. Recent Advances in the Lipid Nanoparticle-Mediated Delivery of mRNA Vaccines. Vaccines 2023 11 (3) 658.
3. Jiang, Y.; Fan, M.; Yang, Z.; et al. Recent Advances in Nanotechnology Approaches for Non-Viral Gene Therapy. Biomater. Sci. 2022, 10 (24) 6862–6892.
4. Ginn, C.; Khalili, H.; Lever, R.; and Brocchini, S. PEGylation and Its Impact on the Design of New Protein-Based Medicines. Future Med. Chem. 2014, 6 (16) 1829–1846.
5. Strohl, W.R. Fusion Proteins for Half-Life Extension of Biologics as a Strategy to Make Biobetters. BioDrugs 2015, 29, 215–239.
6. Mirasol, F. Exploring Innovative Means for Biologics Delivery. BioPharm International® 2024, 37 (8) 7–9.
7. Lopez-Vidal, L.; Juskaite, K.; Ramöller, I.K.; et al. Advanced Drug Delivery Systems for the Management of Local Conditions. Ther. Delivery 2025, 16 (3) 285–303.
8. Kaur, T.; Dushyant; Sharma, T.; and Dhingra, A.K. Technological Advancements in Drug Formulation and Delivery: Revolutionizing Therapeutic Outcomes. Curr. Pharm. Des. 2025 online.
9. Wei, P.-S.; Thota, N.; John, G.; et al. Enhancing RNA-Lipid Nanoparticle Delivery: Organ- and Cell-Specificity and Barcoding Strategies. J. Controlled Release 2024, 375, 366–388.
10. Cavazza, A.; Molina-Estévez, F.J.; Plaza Reyes, A.; et al. Advanced Delivery Systems for Gene Editing: A Comprehensive Review from the GenE-HumDi COST Action Working Group. Mol. Ther.—Nucleic Acids 2025, 36 (1) 102457.
11. Büning, H. and Srivastava, A. Capsid Modifications for Targeting and Improving the Efficacy of AAV Vectors. Mol. Ther.—Methods Clin. Dev. 2019, 12, 248–265.
12. Fagehi, T.H.M.; Alanazi, H.S.; Alshehri, A.A.M.; et al. Innovative Drug Delivery Systems: Nanotechnology, Liposomes, or Hydrogels for Targeted Drug Delivery. J. Int. Crisis Risk Commun. Res. 2024, 7 (S11) 368–379.
13. Kwok, K. Drug Product Quality Tips: Drug-Device Combination Products. Presentation at SBIA 2023: Celebrating 10 Years of the FDA Generic Drugs Forum, Virtual, April 12–13, 2023.
14. Sarvepalli, S.; Pasika, S.R.; Verma, V.; et al. A Review on the Stability Challenges of Advanced Biologic Therapeutics. Pharmaceutics 2025, 17 (5) 550.
15. Curry, W.; Conway, S.; Goodfield, C.; et al. Reducing the Risk of Contamination of Sterile Parenteral Products via Ready-to-Use Closure Components. AAPS PharmSciTech 2010, 11, 1572–1579.
16. Alshawwa, S.Z.; Kassem, A.A.; Farid, R.M.; et al. Nanocarrier Drug Delivery Systems: Characterization, Limitations, Future Perspectives and Implementation of Artificial Intelligence. Pharmaceutics 2022, 14 (4) 883.
17. Gupta, D.K.; Tiwari, A.; Yadav, Y.; et al. Ensuring Safety and Efficacy in Combination Products: Regulatory Challenges and Best Practices. Front. Med. Technol. 2024, 6, 1377443.
18. Lopes, R. and Prasad, M.K. Beyond the Promise: Evaluating and Mitigating Off-Target Effects in CRISPR Gene Editing for Safer Therapeutics. Front. Bioeng. Biotechnol. 2024, 11, 1339189.
19. Yu, L.X.; Amidon, G.; Khan, M.A.; et al. Understanding Pharmaceutical Quality by Design. AAPS J. 2014, 16, 771–783.
20. Guo, R.; Zhang, Z.; Zhang, S.; et al. Innovative Nanocarriers: Synthetic and Biomimetic Strategies for Enhanced Drug Delivery. Mater. Today Bio 2025, 34, 102180.

【全文结束】