一种保护大脑的酶存在微小结构缺陷，这可能揭示了痴呆症的起因。科学家们发现，酶GPX4存在一个微小缺陷，使神经元无法自我保护。这种突变是在患有罕见早发性痴呆症的儿童中发现的，它破坏了酶用于保护细胞膜的微小环状结构。
为什么神经元在痴呆症中死亡
为什么神经元会在痴呆症中死亡——以及这一过程能否被延缓？由慕尼黑亥姆霍兹研究中心代谢与细胞死亡研究所所长、慕尼黑工业大学（TUM）转化氧化还原生物学讲席教授马库斯·康拉德（Marcus Conrad）教授领导的国际研究团队在《细胞》杂志上报告了神经元如何利用内置系统来保护自己免受铁死亡。
这一保护的核心是含硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。负责GPX4的基因发生单点突变会破坏酶功能中先前未知的部分。在遗传了这种突变的儿童中，结果是严重的早发性痴呆症。在正常情况下，GPX4会将一个短蛋白环——被描述为"鳍"——插入到神经元膜的内侧。这使酶能够中和脂质过氧化物，这些有害分子否则会损伤细胞。
GPX4的"鳍"如何保护神经元
"GPX4有点像冲浪板，"康拉德说。"它的'鳍'浸入细胞膜中，沿着内表面滑行，并迅速将脂质过氧化物解毒。"在早发性痴呆症患儿中，一个点突变改变了这个类似鳍的环状结构。改变后的结构阻止GPX4锚定到膜上，导致脂质过氧化物积累。当这些分子积累时，它们会削弱膜结构，触发铁死亡，最终导致神经元破裂和死亡。
该项目始于美国三名患有极其罕见的早发性儿童痴呆症的儿童。这三名儿童的GPX4基因都携带相同的突变，称为R152H。研究团队使用一名患病儿童的细胞，将样本重编程为类似干细胞的状态。然后，这些干细胞被用来创建皮层神经元和类似早期脑组织的三维结构，称为脑类器官。
来自小鼠模型和蛋白质分析的证据
为了观察这种突变如何影响整个有机体，研究人员将R152H变体引入小鼠模型。这使他们能够特异性地改变不同类型神经细胞中的GPX4功能。随着GPX4功能受损，小鼠逐渐出现严重的运动问题，在大脑皮层和小脑中经历神经元损失，并表现出强烈的神经炎症反应。这些特征与受影响儿童的表现非常相似，并且类似于典型的神经退行性疾病模式。
同时，研究团队检查了实验模型中蛋白质水平的变化。在阿尔茨海默病中增加或减少的许多蛋白质，在缺乏功能性GPX4的小鼠中也表现出类似的变化。这种重叠表明，铁死亡压力不仅可能导致这种罕见的儿童疾病，还可能导致更广泛的痴呆症形式。
重新思考痴呆症的根源
"我们的数据表明，铁死亡可能是神经元死亡的驱动因素——而不仅仅是一个副作用，"该研究的第一作者之一斯文娅·洛伦兹（Svenja Lorenz）博士说。"到目前为止，痴呆症研究通常集中在大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的β淀粉样蛋白斑块上。我们现在更加注重细胞膜损伤，因为正是这种损伤首先引发了退行过程。"
早期测试表明，在细胞培养和小鼠中，阻断铁死亡可以减缓由GPX4缺失引起的细胞死亡。"这是一个重要的原理验证，但还不是治疗方法，"慕尼黑大学医院的肾病学家、共同第一作者托拜厄斯·赛伯特（Tobias Seibt）博士说。该研究的另一位第一作者亚当·瓦伊达（Adam Wahida）博士补充道："从长远来看，我们可以设想通过基因或分子策略来稳定这一保护系统。然而，目前我们的工作显然仍属于基础研究领域。"
长期合作揭示关键分子细节
"这些发现来自于一个经过多年建立的研究网络，该网络结合了遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学，跨越多个国际地点。
"我们花了近14年时间，才将单个酶中一个尚未被认识的小结构元素与一种严重的人类疾病联系起来，"马库斯·康拉德说。"像这样的项目生动地证明了，如果我们真要理解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病，为什么我们需要长期资助基础研究和国际多学科团队。"
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