研究人员在约翰斯·霍普金斯医学院开发了源自患者的脑类器官，可能为探索为什么阿尔茨海默病患者对治疗的反应不同提供新途径。来源：SciTechDaily.com
小型实验室培育的脑模型及其释放的微粒可能揭示阿尔茨海默病患者之间的隐藏差异。
个性化治疗仍然是阿尔茨海默病面临的最大挑战之一。两名患者可能接受相同的药物治疗抑郁、焦虑或躁动等症状，但会产生截然不同的结果，这让医生很难预测谁会受益。
现在，约翰斯·霍普金斯医学院的研究人员开发了源自患者自身细胞的微型脑模型，可能有助于解释这些差异。研究表明，这些实验室培育的组织可以捕捉阿尔茨海默病的关键生物学特征，并揭示个体患者对常用处方药物的反应方式。
研究人员还在类器官释放的微小颗粒内部发现了有希望的线索。这些被称为细胞外囊泡的颗粒携带分子信息，最终可能帮助科学家诊断阿尔茨海默病、追踪其进展，并区分该疾病的多种形式。
研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
微型脑模型揭示隐藏差异
阿尔茨海默病影响超过700万美国人，仍然是痴呆症最常见的病因。尽管最近的进展已经产生了针对大脑中疾病相关蛋白的治疗方法，但许多患者仍然依赖于设计用来管理伴随该病的常见行为和心理症状的药物。
这些治疗方法并非对每个人都同样有效。
"我们的研究表明，大规模的患者源性脑类器官及其分泌的囊泡可以帮助我们分期阿尔茨海默病，研究驱动它的机制，并评估患者亚组如何对不同治疗方法作出反应，"约翰斯·霍普金斯大学医学院遗传医学副教授、研究负责人Vasiliki Machairaki博士说。
为了调查患者为何反应不同，研究团队转向了脑类器官——在实验室中培育的小型活脑组织群。与传统细胞培养不同，类器官可以模拟人类大脑中发现的一些细胞组织和相互作用，为研究人员提供更真实的疾病研究模型。
荧光显微镜下的脑类器官显示神经上皮结构。神经元以绿色标记（TUJ1染色），而细胞核以蓝色显示（DAPI）。比例尺：50 μm。来源：Machairaki实验室
科学家们从参加美国国立卫生研究院资助的约翰斯·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心的患者收集的血液样本开始。这些细胞被重编程为诱导多能干细胞，可以发育成体内几乎任何类型的细胞。
研究人员使用来自阿尔茨海默病患者和健康志愿者的干细胞，培育出含有血清素生成神经元的后脑类器官。后脑在调节睡眠、呼吸和心率等功能方面发挥重要作用，而血清素信号传导长期以来与情绪和行为有关。
这些细胞自组织成豌豆大小的结构，类似于人类后脑的某些方面。据Machairaki称，这项研究可能是使用患者源性脑类器官进行的规模最大的阿尔茨海默病研究之一，涉及来自患者和健康个体的数百个类器官。
测试常见阿尔茨海默病症状治疗
当研究人员将阿尔茨海默病患者的类器官与健康个体的类器官进行比较时，他们发现了明显的分子差异。参与细胞通信、炎症和其他疾病相关过程的蛋白质在源自阿尔茨海默病的组织中发生了变化。
随后，研究团队将类器官暴露于草酸艾司西酞普兰——一种常用的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药。
一些类器官反应强烈，显示出与血清素信号传导和神经元间通信相关的蛋白质增加。其他类器官则显示很少或没有可测量的变化。
这种变化与医生在真实患者中观察到的情况非常相似，尽管诊断相似，但对相同药物的反应可能大相径庭。
"Machairaki说："我们使用这些类器官来模拟某些患者的组织如何对常用的SSRI作出反应。从大规模层面来看，我们的模型最终可能用于识别基于潜在分子机制的患者亚组，这些亚组更可能对某些药物有反应，从而帮助我们在长期内创建精确的靶向治疗。"
微小生物信使可能提供新线索
研究人员还研究了细胞外囊泡，这是细胞释放的微小颗粒，负责在整个体内运输蛋白质和其他生物物质。
由于这些颗粒可以在血液等体液中检测到，科学家越来越多地研究它们作为潜在疾病生物标志物的来源，这些标志物可以通过非侵入性程序进行测量。
在草酸艾司西酞普兰治疗前后，研究团队分析了阿尔茨海默病源性类器官和健康对照组释放的细胞外囊泡。
这些囊泡含有参与记忆、神经递质释放和神经元间通信的蛋白质。包括RAB3A、NSF和ATCAY在内的几种与阿尔茨海默病相关的蛋白质在源自患者的类器官中水平较低。
治疗后，某些样本中的这些蛋白质有所增加，特别是与血清素信号传导和突触活动相关的蛋白质。
与类器官本身一样，不同样本之间的反应差异很大。一些样本显示出显著的分子变化，而另一些则几乎没有变化。
迈向更个性化的阿尔茨海默病护理
研究结果表明，细胞外囊泡最终可能帮助确定哪些患者最有可能从特定疗法中受益，从而有可能使治疗更紧密地与个体疾病的生物学相匹配。
研究人员目前正在努力创建更先进的类器官，包括免疫细胞和模拟血管的类血管网络。这些改进可以使模型更能代表活人脑，并提高其研究阿尔茨海默病的价值。
展望未来，Machairaki设想一个未来，细胞外囊泡可以作为一种液体活检，帮助医生诊断阿尔茨海默病，确定其阶段，并识别可能需要不同治疗方法的不同生物亚型。
参考文献："脑类器官和细胞外囊泡的蛋白质组学分析确定了早期阿尔茨海默病生物标志物和药物反应异质性"，作者Rachel J. Boyd, Daiyun Dong, Ram Sagar, Anton Iliuk, Waqar Ahmed, Xenia Androni, Anton P. Porsteinsson, Paul B. Rosenberg, Constantine G. Lyketsos, Kenneth W. Witwer和Vasiliki Mahairaki，2026年4月8日，《阿尔茨海默病与痴呆症》。DOI: 10.1002/alz.71273
除Machairaki外，参与这项工作的科学家还包括来自约翰斯·霍普金斯大学的Rachel Boyd、Daiyun Dong、Ram Sagar、Waqar Ahmed、Xenia Androni、Paul Rosenberg、Constantine Lyketsos和Kenneth Witwer，来自Tymora Analytical Operations的Anton Iliuk以及来自罗切斯特大学医学院和牙科学院的Anton Porsteinsson。
这项研究的资金由美国国立卫生研究院(T32 AG058527, R01AG052510, P30AG066507, 1RF1AG083801, AGR01054771, AGR01050515, AGR01046543和AGR01071522)、Paul G. Allen Frontiers Foundation和约翰斯·霍普金斯大学Richman家族阿尔茨海默病精准医学卓越中心提供。
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