当酒精遇上阿尔茨海默症：新研究揭示大脑中意想不到的相互作用
酒精使用一直与认知能力下降和痴呆症风险增加有关。但德克萨斯农工大学健康学院Naresh K. Vashisht医学院的新研究表明，酒精与阿尔茨海默症的关系比之前认为的更为复杂。
研究发现，酒精并非以相同方式影响所有与阿尔茨海默症相关的脑部变化，而是在动物模型中与β-淀粉样蛋白相关病理和tau蛋白相关病理产生了不同的相互作用，这两种是阿尔茨海默症中涉及的关键病理过程。
这项研究由洪玉飞（Yufei Huang，音译）领导，她在德克萨斯农工大学神经科学与实验治疗学系教授王军（Jun Wang，音译）的实验室担任博士后研究员。研究人员专注于研究酒精如何影响对行为灵活性（即在情况变化时调整行为的能力）重要的脑回路。这种能力在成瘾和阿尔茨海默症中常常受损。
"我们开始思考，参与灵活性和适应的相同回路是否在阿尔茨海默症中也重要，"洪玉飞说。
研究团队研究了一种称为皮质纹状体回路的脑回路，该回路帮助控制决策和行为灵活性。当这个回路不能正常工作时，人们可能会难以适应新信息或变化的环境。
为了测试酒精的影响，研究人员使用了代表不同阿尔茨海默症相关病理特征的动物模型。一种模型基于在大脑中形成斑块的β-淀粉样蛋白。另一种基于在脑细胞内形成缠结的tau蛋白。
他们的发现令人惊讶。
酒精对皮质纹状体回路（一个与目标导向行为相关的主要神经通路）的通信产生了不同的影响。在具有β-淀粉样蛋白病理的动物模型中，酒精减少了回路中的通信。在具有tau蛋白病理的模型中，酒精增加了同一回路中的通信。换句话说，相同的暴露根据存在的阿尔茨海默症相关变化类型产生了相反的效果。
"这一发现完全出乎我们的意料，"洪玉飞说。"我们预期酒精会以类似的方式恶化两种状况，但事实并非如此。"
研究人员解释说，β-淀粉样蛋白和tau蛋白对大脑的影响不同。β-淀粉样蛋白病理通常与神经活动的异常增加相关，而tau蛋白病理则经常与脑细胞之间通信的减少相关。基于这些已知的差异，团队最初预期酒精会将每种模型进一步推向其现有的病理方向——在β-淀粉样蛋白模型中增加回路通信，在tau模型中减少通信。相反，酒精产生了相反的模式，在β-淀粉样蛋白模型中减少通信，而在tau模型中增加通信。
"结果几乎与我们的预期相反，"洪玉飞说。"对我们来说，这突显了生物学中的一个重要原则：结合两个风险因素并不总是产生简单的累加效应。"
这项研究增加了对阿尔茨海默症不是单一、统一状况的认识。不同的人可能具有疾病阶段、病理、遗传和生活方式因素的不同组合，这可能会影响大脑如何对外部因素（如酒精）作出反应。
"这很重要，因为阿尔茨海默症不是一种统一的状况，"洪玉飞说。"人们在疾病阶段、脑部变化类型、遗传和生活方式因素方面可能有所不同。"
该研究还突显了阿尔茨海默症研究和成瘾科学之间的意外联系。王军实验室长期以来一直研究酒精等物质如何影响学习和决策相关的脑回路。这些研究表明，物质使用可能导致脑灵活性的长期变化，而脑灵活性在阿尔茨海默症早期也会受到影响。
这种重叠使研究人员询问酒精是否也可能影响阿尔茨海默症相关的脑部变化。
除了对脑信号的影响外，该研究还发现酒精可能会干扰大脑中的免疫细胞，特别是在β-淀粉样蛋白模型中。这些称为小胶质细胞的免疫细胞有助于维持大脑健康，并对β-淀粉样蛋白积累等疾病相关变化作出反应。
"酒精不仅改变了脑回路功能，似乎还破坏了大脑中的免疫细胞反应，"洪玉飞说。"这可能是酒精导致阿尔茨海默症相关脑功能障碍的一种方式。"
虽然该研究是在动物模型中进行的，但研究人员表示，这些发现对人类健康提出了重要问题。酒精可能不会以相同方式影响所有具有阿尔茨海默症风险的人。那些已经有早期疾病相关脑部变化或携带遗传风险因素的人，可能对酒精暴露有不同的反应。
研究团队希望未来的研究将研究人体中的酒精使用与脑生物标志物（如β-淀粉样蛋白、tau蛋白和炎症标志物）的结合情况。这有助于澄清酒精是否对已经处于阿尔茨海默症早期阶段的人有不同或更强的影响。
目前，该研究增加了对大脑健康是由生物学、环境和生活方式的结合塑造的认识。酒精对大脑的影响可能不是单一的，而是可能以比以前认为更复杂的方式与现有状况相互作用。
最终，研究人员表示，目标不仅是更好地了解阿尔茨海默症，还要更好地了解日常暴露如何随着时间的推移影响大脑健康。
这项研究得到了美国国家酒精滥用和酒精中毒研究所(NIAAA/NIH; U01AA025932, R01AA027768, and R01AA030293)和德克萨斯农工大学研究部目标提案团队(TPT)资助计划的资助。
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