神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病和帕金森病，是毁灭性的、无法治愈的疾病。尽管许多神经退行性疾病都以大脑中异常蛋白质聚集为特征，但对聚集蛋白是否以及如何导致脑细胞功能障碍和死亡的有限理解，是开发有效治疗手段的重大障碍。
受心血管疾病和癌症研究方法的启发，我们聚焦于罕见的遗传性神经退行性疾病，以此作为揭示蛋白质聚集与脑部疾病之间基本机制的有力方式。我们的研究意外地将遗传性神经退行性疾病中的蛋白质聚集与转运RNA（tRNA）处理的中断联系起来，揭示了可能在这些疾病中成为治疗靶点的重要机制。
你当时研究的问题是什么？
我们对由GGC三核苷酸重复扩增（DNA序列突变，由连续复制过多的三字母序列引起）引起的遗传性神经退行性疾病产生了兴趣。这些突变会产生易于聚集的蛋白质，这些蛋白质含有长段的单一重复氨基酸（甘氨酸）。有趣的是，尽管含有“聚甘氨酸”（polyglycine）的蛋白质聚集物可以在许多组织和患者受影响的细胞类型中检测到，但GGC重复扩增疾病似乎只在中枢神经系统中引发疾病。
我们想要确切地了解聚甘氨酸聚集物对细胞做了什么，以及它们为何对脑细胞具有选择性毒性。
你使用了哪些方法或方法？
我们采用基于生物化学的方法在培养细胞中产生聚甘氨酸蛋白，并纯化所产生的蛋白质聚集物。然后，我们使用质谱分析法（测量样品中不同分子含量的一种技术），全面列出了被招募到这些聚集物中并因此从细胞中被耗尽的宿主细胞蛋白。
我们进一步研究了聚甘氨酸聚集对培养细胞中RNA处理的影响，通过人体疾病组织样本验证了我们的结果，并开发了小鼠模型以功能性评估tRNA处理缺陷对大脑的影响。
你发现了什么？
我们发现，聚甘氨酸聚集物在培养细胞和人体患者中都特异性地招募了tRNA连接酶复合物（tRNA-LC），这是一种对处理剪接后的tRNA必不可少的蛋白质群组。值得注意的是，其他tRNA剪接基因的突变也会引起早发性神经退行性疾病，类似于GGC重复扩增疾病。我们发现，tRNA-LC的聚集会导致培养细胞和患者脑组织样本中出现错误处理的tRNA。
此外，我们在小鼠中将tRNA-LC在大脑中耗尽后，小鼠出现了神经退行性和运动协调障碍，这与GGC重复障碍中观察到的情况相似。
有什么意义？
我们的研究揭示了GGC重复疾病中蛋白质聚集和RNA处理障碍之间新的、出乎意料的联系。
GGC重复障碍与先前描述的tRNA剪接障碍之间的显著相似性表明，聚甘氨酸依赖的tRNA剪接中断可能是选择性神经元死亡的重要机制。更重要的是，我们的研究结果还证明，干扰tRNA-LC聚集可能保护细胞免受GGC重复扩增的致病影响。
接下来是什么？
我们实验室目前正在积极研究大脑中tRNA剪接改变的细胞和分子后果。我们非常有兴趣开发能够阻断神经退行性GGC重复障碍中这一致病机制的治疗策略。
更多信息：Jason Yang 等人，Polyglycine-mediated aggregation of FAM98B disrupts tRNA processing in GGC repeat disorders，Science (2025)。DOI: 10.1126/science.ado2403
期刊信息：Science
由Howard Hughes Medical Institute提供
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