数十年来，科学家们一直知道，在帕金森病中负责细胞能量生产的线粒体会出现功能障碍。但一个关键问题始终存在：功能衰竭的线粒体是导致帕金森病的原因，还是在疾病进程中脑细胞死亡后线粒体才受到损伤？
多年来，许多研究试图回答这个问题。然而，进展一直缓慢——很大程度上是由于用于研究这种高度复杂疾病的动物模型存在局限性。
现在，格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）的科学家团队通过新发现取得了突破性进展，证明功能失调的线粒体可以引发帕金森病的发病。
这项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究围绕一种独特小鼠模型展开，该模型表现出一种罕见遗传性帕金森病的症状，而这种症状与最常见的晚发型帕金森病（约占病例的90%）难以区分。
"这种小鼠模型为线粒体功能障碍如何导致典型的晚发型帕金森病提供了迄今为止最有说服力的证据，"领导这项研究的格莱斯顿研究所研究员肯·中村医学博士、哲学博士（Ken Nakamura, MD, Ph.D.）表示。"我希望最终，理解这种联系将指向新的药物靶点，以预防或治疗所有形式的这种疾病。"
研究中使用的小鼠模型携带一种称为CHCHD2的线粒体蛋白突变，该突变导致一种罕见的遗传性帕金森病。由于这种疾病变体与更常见的"散发性"帕金森病相似，研究人员假设他们的发现可适用于大部分帕金森病病例。
模拟人类疾病
帕金森病作为第二常见的神经退行性疾病，在美国影响超过100万人，大多数病例在60岁后被诊断。随着时间推移，大脑失去产生神经递质多巴胺的能力，而多巴胺有助于协调运动。这一过程导致震颤、僵硬和步态问题等运动相关症状。
然而，帕金森病有多种形式——最常见的散发性形式包含多种亚型，其潜在机制由各种不同的遗传和环境因素驱动。
中村表示，疾病的异质性给研究人员带来了挑战，携带某些与人类帕金森病相关的线粒体突变的小鼠未能发展出散发性疾病的关键特征。中村在格莱斯顿神经疾病研究所（Gladstone Institute of Neurological Disease）进行研究。
使用他们的新型小鼠模型，科学家们能够阐明线粒体功能障碍如何触发在罕见或更常见形式的帕金森病患者中观察到的核心细胞变化。
"我们能够一步步观察线粒体如何开始衰竭，以及这一过程最终如何导致α-突触核蛋白的积累——这种蛋白在几乎所有帕金森病患者的脑部病理改变（称为路易小体）中堆积，"中村实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者加贺一平博士（Kohei Kano, Ph.D.）表示。
完美的病理级联
研究人员发现，突变的CHCHD2蛋白在线粒体中异常积累，导致线粒体肿胀和变形。随着时间推移，具有这些功能失调线粒体的细胞停止使用正常的能量产生途径，转而采用效率较低的糖代谢方式。
随着线粒体代谢的转变，细胞内氧化应激增加，这是由于称为活性氧（reactive oxygen species）的不稳定分子积聚所致。这是因为CHCHD2突变干扰了通常清除这些破坏性分子的蛋白质功能。
"一个显著的发现是，α-突触核蛋白的积累直到活性氧水平上升后才发生，"该研究的共同第一作者、中村实验室前成员、现就职于加州大学旧金山分校的廖思志博士（Szu-Chi Liao, Ph.D.）表示。"这一事件顺序与我们的假设一致，即氧化应激导致α-突触核蛋白聚集。"
对帕金森病的更广泛启示
为在人类样本中确认发现，中村与澳大利亚悉尼大学的科学家合作，检查了散发性帕金森病患者的尸检脑组织。由格伦达·哈利迪博士（Glenda Halliday, Ph.D.）领导的悉尼团队发现，在人类患者易受损的多巴胺产生神经元中，CHCHD2线粒体蛋白在早期阶段的α-突触核蛋白聚集体中积累。
"这项工作是线粒体蛋白如何被破坏并实际导致帕金森病的蓝图，"中村表示。"但可能还有其他触发因素会引发这一系列涉及线粒体损伤、能量问题、活性氧积聚以及最终其他蛋白质异常积累的事件。"
科学家们现在计划进行更多研究，以了解CHCHD2如何影响氧化应激，以及它是否可能促进散发性帕金森病的发展。他们还旨在调查阻断活性氧并增强细胞能量的药物是否能够阻止导致疾病的这一系列事件。
更多信息：廖思志等人，CHCHD2突变小鼠将线粒体缺陷与帕金森病病理生理学联系起来，《科学进展》(2025)。DOI: 10.1126/sciadv.adu0726
期刊信息：《科学进展》
由格莱斯顿研究所提供
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