布氏锥虫寄生虫（左图）显示细胞核（蓝色）大小正常、细胞形态完整；经费辛硝唑处理后的寄生虫（右图）则出现细胞体积增大且细胞核数量、大小和形状异常，表明其DNA缺陷导致寄生虫死亡。图片来源：加拉德丽尔·霍维尔-迈纳
锥虫体是一类全球每年可导致超过10亿例潜在致命感染的寄生虫。在非洲，人类非洲锥虫病（HAT）——更广为人知的名称是昏睡病——会引发毁灭性感染，若不治疗将导致死亡。遗憾的是，目前针对HAT的大多数药物疗法效果参差不齐且存在多重不良反应。
最新带来希望的药物费辛硝唑，是首个针对HAT的口服单药疗法。然而，费辛硝唑杀灭寄生虫的作用机制一直未被阐明。如今，由石溪大学科学家领导的研究团队首次全面分析了费辛硝唑如何杀灭锥虫体寄生虫。
该研究结果近期发表于《PLOS被忽视热带病》期刊，为费辛硝唑的作用机制提供了关键新认知，并揭示了寄生虫对该药物产生耐药性的途径——这是推进HAT有效治疗的重要步骤。
首席作者、石溪大学文艺复兴医学院微生物与免疫学系副教授加拉德丽尔·霍维尔-迈纳博士及其团队采用尖端细胞生物学方法，证实费辛硝唑会导致HAT寄生虫发生DNA损伤，进而引发其死亡。霍维尔-迈纳实验室还运用新型遗传学方法，鉴定与药物作用机制及抗寄生虫耐药性相关的生物通路。目前团队正应用此方法深化对抗寄生虫药物机制的理解。
非洲与美洲锥虫感染现状
HAT（昏睡病）由受感染舌蝇传播的原生动物寄生虫引起。广义上，动基体目寄生虫包括非洲锥虫（布氏锥虫）、利什曼原虫属以及美洲锥虫（克氏锥虫）。HAT的诊断和治疗过程复杂。
美洲锥虫感染导致查加斯病，这是一种慢性感染，会使20%至30%的患者出现心力衰竭。此前该疾病仅限于南美洲和中美洲。截至2025年9月，美国疾病控制与预防中心（CDC）报告称，查加斯病正成为美国南部的地方性流行感染。
研究发现
在《PLOS被忽视热带病》论文中，研究团队分析了三种旨在杀灭寄生虫的硝基芳香族药物，包括两种既有药物和较新的费辛硝唑。他们证实费辛硝唑治疗会导致DNA损伤累积并显著抑制DNA合成。该结果首次揭示了费辛硝唑的细胞毒性作用——自2019年该药在撒哈拉以南非洲启用以来一直未被认知。
作者指出，研究结果还突显了硝基芳香族药物治疗、DNA损伤形成与活性氧物种（ROS）激活之间的关联，而这一过程对寄生虫细胞增殖至关重要。
霍维尔-迈纳博士表示："我们发现寄生虫的细胞核出现异常，因为该药物造成DNA损伤，这正是导致寄生虫死亡的关键作用。尽管这些结果背后的精确分子机制仍有待阐明，但我们的发现为费辛硝唑的锥虫杀灭活性提供了关键新见解。"
霍维尔-迈纳解释道，尽管每种锥虫体寄生虫引发的传染病在病理学和全球分布上存在差异，但它们的核心生物学、基因组学和代谢具有广泛共性。因此，建立对费辛硝唑及相关药物的机制理解，将为未来开发更优疗法铺平道路。
此外，该研究强调，"解析抗寄生虫药物与其细胞毒性结果的分子基础之间的关系，将支持未来的机制研究，并助力改进药物设计。"
美国寄生虫感染上升趋势
由于查加斯病（美洲锥虫病）已成为美国南部的新兴感染并发展为地方性流行病，开发更佳疗法的需求日益迫切。
霍维尔-迈纳博士解释："本文分析的两种药物——硝呋莫司和苄硝唑——是目前查加斯病唯一可用的治疗药物，但它们具有毒性且疗效不佳。因此，随着美洲锥虫病在美国蔓延，通过DNA损伤杀灭寄生虫的费辛硝唑或相关药物可能变得至关重要。"
CDC指出，查加斯病在美洲21个国家流行（现包括美国），这主要归因于气候变化——温暖气候更利于寄生虫感染。
霍维尔-迈纳的研究团队及合作者将继续聚焦于鉴定与抗锥虫疗法相关的新基因、通路及细胞生物学表型。霍维尔-迈纳实验室的新型遗传学方法所取得的发现，正在建立线粒体应激与药物耐药性之间的联系，这将为未来药物开发确定新靶点。
更多信息：Kenna E. Berg 等人，《费辛硝唑对非洲锥虫DNA合成与DNA损伤产生特异性效应》，《PLOS被忽视热带病》（2025）。DOI: 10.1371/journal.pntd.0013647
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