造血干细胞（HSCs）——产生所有血细胞类型的细胞——随着我们年龄增长开始失去效能，最终降低维持健康血液和强健免疫系统的能力。
HSCs通常能够自我更新并产生平衡的血细胞混合物，但随着时间推移，它们变得无法维持强健的免疫反应，产生更少的新细胞，并倾向于某些细胞而非其他细胞，例如髓系细胞而非淋巴细胞。
这种下降似乎是由累积的细胞损伤、基因表达改变、持续的低水平炎症以及骨髓环境变化引起的。然而，确切了解这些不同压力如何相互作用来损害HSCs仍不清楚。
来自日本东京大学和美国圣裘德儿童研究医院的调查人员专注于受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）-混合谱系激酶样（MLKL）信号轴，这是一个通常与坏死性凋亡或程序性细胞死亡相关的通路，旨在识别一种解释年龄相关压力如何驱动HSC功能恶化的机制。发表在《自然通讯》上的研究结果后来强调，MLKL扮演着非致死性角色。
"我们发现，在反复接受5-氟尿嘧啶处理的MLKL基因敲除小鼠的造血干细胞中，出现了一个意外的表型，尽管HSC死亡没有可检测到的差异，但与年龄相关的功能变化明显减轻，这促使我们调查该通路是否可能诱导超出细胞死亡的功能变化。"东京大学医学科学研究所助理教授山下正行博士表示。
科学家们使用了功能性检测、压力处理和基因工程小鼠模型的组合。他们使用了RIPK3缺陷型、MLKL缺陷型和野生型小鼠，以及能够通过基于能量转移的福斯特共振能量转移（FRET）生物传感器检测MLKL激活的特殊报告小鼠。
小鼠接受了模拟衰老的刺激，如致癌压力、复制压力和炎症。评估HSC功能的主要方法是骨髓移植，这可以衡量干细胞修复血液系统的能力。
补充分析包括流式细胞术、体外扩增、RNA测序、转座酶可及染色质测序、高分辨率显微镜、代谢检测和线粒体分析，使科学家能够在分子、细胞和细胞器水平上详细理解非致死性MLKL激活如何损害HSC功能。
研究结果证明了MLKL在HSC老化中的新非坏死性功能。虽然MLKL通常与细胞死亡相关，但它在HSCs中的激活并未导致细胞计数减少或细胞死亡增加。相反，压力诱导的MLKL激活是短暂的并局限于线粒体，在那里它通过降低膜电位、改变线粒体结构和限制能量输出直接损伤线粒体。由于这些改变，HSCs开始显示出老化迹象，包括淋巴细胞分化减少、自我更新能力下降以及向髓系偏向输出的转变。
重要的是，MLKL缺失或失活大大减少了这些异常。即使在压力下或老年小鼠中，MLKL缺陷的HSCs仍保持其再生能力，产生更健康的免疫细胞，显示出更少的DNA损伤，并维持线粒体功能。
值得注意的是，这些改善发生在染色质可及性或基因表达没有显著变化的情况下，表明MLKL主要通过转录后和细胞器水平机制而非转录调控或炎症引起HSC老化。
这些发现对理解衰老和潜在疗法具有广泛意义。通过将各种压力信号与线粒体功能障碍通过MLKL联系起来，该研究确定了HSC老化的共同通路。
"从长远来看，这项研究可能导致保护造血干细胞功能的疗法，最终改善接受化疗、放疗或移植患者的恢复和长期健康。通过揭示非致死性激活细胞死亡通路如何驱动干细胞老化，这些发现可能激发新型线粒体保护或坏死性凋亡调节药物的开发。"东京大学医学科学研究所助理教授山下正行博士表示。
这项研究揭示了MLKL作为干细胞老化的非致死性调节因子的先前未知功能。MLKL作为一种压力响应因子损害线粒体并降低HSC功能，而不是导致细胞死亡。这些发现不仅重新解读了坏死性凋亡相关蛋白的功能，还为理解和可能治疗造血系统老化创造了新的机会。
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