21世纪的生物学和治疗方法得益于对体内基因表达的理解，但大多数使用这些技术的发现仅集中于一个器官或一小块组织区域。
在芝加哥大学普利兹克分子工程学院，尼古拉斯·谢弗里尔副教授的团队开发了一种新系统，用于理解疾病如何影响全身的分子、细胞、组织和器官——这是科学家和医生共同追求的一个主要目标。这项跨学科工作由实验室的专职科学家玛吉·克莱文杰领导，并涉及多个工业界和学术界的合作者。
通过创建一种新的标本制备技术，并将其与计算工具（包括一个机器学习模型）相结合，谢弗里尔及其实验室绘制了小鼠全身切片的基因表达图谱。
该系统精确地绘制了小鼠体内所有器官、组织区域以及约75%的已知细胞类型，为研究人员提供了一个工具包，可用于研究实验室小鼠全身的分子和细胞过程。研究结果发表在今天的《细胞》杂志上，可用于基础科学研究和药物发现等领域。
“我们现在拥有一个工具，可以以前所未有的规模生成数据集。它为生成构建‘虚拟小鼠’所需的数据奠定了基础，这种‘虚拟小鼠’可用于测试治疗方法并理解全身性的生物过程。这是最终目标。”芝加哥大学普利兹克分子工程学院副教授尼古拉斯·谢弗里尔说。
测量全身系统性炎症
这项新技术利用了空间转录组学，该技术使用高分辨率显微镜和基因测序来测量组织中的基因表达。这项技术在过去十年内得到优化，使研究人员能够深入了解器官或组织样本内的结构和疾病，而不仅仅是单个细胞。
但研究人员一直受限于该技术所允许的小规模。谢弗里尔希望用它来测量整个小鼠模型的基因表达。
2025年，他和他的团队开发了Array-seq技术，该技术使用带有定制设计探针的DNA微阵列来分析组织样本。
但为了使用该Array-seq技术分析整只小鼠，他们需要开发方法来生成冷冻小鼠身体的极薄切片，然后将其完整地转移到Array-seq载玻片上，同时保持其完整性并保存RNA。他们与日本横滨鹤见大学的川本忠文教授合作，成功做到了这一点，获得了厚度相当于平均细胞的小鼠全身横截面。
在对标本进行空间转录组学分析后，该团队开发了一个新的计算模型来注释整只小鼠的细胞信息。该模型是与实验室的长期工业合作伙伴、日本千叶Combinatics公司的阿什维尼·帕蒂尔合作开发的。
研究团队还与上海复旦大学的AI专家冯宝教授合作，创建了一个新的机器学习模型，该模型能够将每个器官、组织和细胞类型标记到仅用苏木精和伊红染色的组织切片上——这是组织研究和临床诊断中使用最广泛的染色方法。“如果手动进行，你需要在实验室中用抗体等染色试剂标记所有这些不同的细胞类型，目前在整个小鼠体内进行这是不可行的，”谢弗里尔说，“我们训练了一个AI模型来做这件事，所以现在我们可以在虚拟环境中非常便宜地完成它。”
为了测试他们的新技术，他们将其用于测量脓毒症小鼠模型中的炎症——脓毒症是一种全身性的、对感染失调的免疫反应，也是一个主要的公共卫生挑战。“我们首次能够以前所未有的规模量化全身炎症对每种细胞类型和每个主要器官组织的影响，”谢弗里尔说，“它为在空前规模上对实验室小鼠和许多其他模型系统进行分子图谱绘制铺平了道路。”
迈向‘虚拟小鼠’的重要一步
这个新系统可用于研究基因如何影响全身各个区域，或研究新药的效果。“它可以显示药物如何以未预料到的方式影响组织，”谢弗里尔说。
下一个目标是使用该系统不仅模拟小鼠的一个切片，而是模拟整个小鼠身体。这是创建那种数据的重要一步，这些数据有朝一日可能有助于创建可以在研究中替代真实小鼠的“虚拟小鼠”模型。“我们认为这些数据可能是实现虚拟实验室小鼠模型这一愿景的关键技术之一，”谢弗里尔说。
该论文的其他作者包括玛吉·克莱文杰、丹尼斯·奇普尔科、阿什维尼·帕蒂尔、李伯涵、高桥道宏、梅凌寒、麦迪逊·普拉斯特、加布里埃拉·里奇和冯宝。
来源：芝加哥大学
期刊参考：Clevenger, M. H., et al. (2026). Whole-body molecular and cellular mapping of the laboratory mouse. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.006.
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