过去几十年里，斑马鱼已成为科学研究中最有价值的模式生物之一。由于多种原因，包括与人类基因的相似性，这些小型热带鱼帮助研究人员揭示了从肌营养不良症到黑色素瘤等多种疾病的秘密。如今，耶鲁大学的研究人员希望斑马鱼也能为自闭症谱系障碍带来同样的突破。
在一项新研究中，研究团队构建了一个包含520种美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物及其对斑马鱼幼体基本行为影响的数据库，随后利用该数据库筛选出能够逆转携带自闭症风险基因突变的斑马鱼中异常行为的候选药物。研究人员表示，这些候选药物可能代表针对携带特定自闭症风险基因突变人群的治疗靶点。
“由于自闭症谱系障碍在临床和遗传上具有高度异质性，因此鉴定候选药物十分困难，许多正在研究的新药在临床试验中效果不佳。”耶鲁大学医学院耶鲁儿童研究中心副教授、新研究的资深作者埃伦·J·霍夫曼（Ellen J. Hoffman）表示，“我们的研究强调了通过精准医学方法对自闭症风险基因进行分层或亚组划分，以识别潜在候选药物的重要性。”
该研究发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上。
从A到Z（斑马鱼）
科学家已鉴定出100多个与自闭症密切相关的基因。研究表明，这些基因影响发育中的大脑的基本生物学过程，例如神经元通讯和调节其他基因的表达。然而，由于对自闭症基础生物学及其显著的临床和遗传异质性了解有限，研究人员一直难以确定与自闭症相关的药理学候选物。
但斑马鱼在研究自闭症风险基因在发育大脑中的功能以及鉴定新型药物候选物方面具有诸多优势。斑马鱼的基因图谱与人类非常相似。它们也易于进行基因操作，因此可以同时破坏多个自闭症风险基因的功能；它们一次能产生大量后代；而且斑马鱼幼体在实验室中易于操作，使其适用于大规模药理学筛选。
在先前的研究中，霍夫曼及其同事确定了破坏斑马鱼中10个不同自闭症风险基因如何影响基本的睡眠和感觉处理行为。在新研究中，他们试图利用这些行为“指纹”来预测和测试能够“挽救”或逆转携带特定自闭症风险基因突变的斑马鱼中失调行为的特定药物。
研究人员首先使用自动化检测方法，在未携带任何突变的“野生型”斑马鱼幼体中，筛选了总共774种FDA批准药物对基本睡眠和感觉处理行为的影响。通过统计模型，他们构建了一个包含520种无毒且对斑马鱼行为有显著影响的药物数据库。
随后，他们使用一种称为药物-行为谱分析的方法，将携带自闭症风险基因突变的斑马鱼的行为指纹与药物的行为指纹进行比较。这使他们能够识别并筛选出预测能够挽救或逆转携带两个自闭症风险基因SCN2A和DYRK1A突变的斑马鱼中失调行为的候选药物。
奠定基础
通过他们的方法，研究人员揭示了三个重要发现。首先，他们鉴定出能够挽救与特定自闭症风险基因相关的睡眠和感觉处理失调行为的候选药物。这些候选药物展示了与这些自闭症风险基因相关的核心通路，包括雌激素、微管、线粒体和脂质代谢。
其次，他们发现左卡尼汀（一种将长链脂肪酸转运至线粒体的药物）是SCN2A和DYRK1A这两个基因的最佳挽救药物，并证明左卡尼汀能够挽救斑马鱼中失调的行为、脂质代谢通路以及基线脑活动的区域差异。他们还发现，左卡尼汀能够挽救携带这些基因突变的人类多能干细胞衍生的谷氨酸能（兴奋性）神经元中的网络活动缺陷（多能性指能够产生多种不同细胞类型的能力）。
第三，基于关于520种FDA批准药物的信息，研究人员构建了一个可用于识别与自闭症风险基因相关的新候选药物的数据库。他们还创建了一个开源、可搜索的网站，包含所有774种筛选药物的行为谱，他们希望这将促进不同系统和平台上的药物发现。
“我们的发现为将这些药物机制作为携带特定自闭症风险基因突变个体的潜在靶点奠定了基础。”霍夫曼说，“我们可以利用我们的药物-行为筛选方法，为越来越多的自闭症风险基因识别新的候选药物。”
发表详情： Priyanka Jamadagni等人，《药物-行为谱分析鉴定斑马鱼自闭症基因相关表型的抑制因子》，《美国国家科学院院刊》（2026年）。DOI: 10.1073/pnas.2518846123
期刊信息： 《美国国家科学院院刊》
由耶鲁大学提供
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