特拉维夫大学格雷医学院与健康科学学院的研究人员开发了一种模型，能够精确复制一种由GRIN2D基因突变导致的极其罕见且有时致命的遗传病。这种小鼠模型使研究团队可以研究疾病的特性，并测试各种药物和基因疗法，为受影响儿童及其家庭带来了新的希望。
这项研究发表在《大脑》期刊上。
学院院长凯伦·阿布拉罕教授（Prof. Karen Avraham）解释说：“我们接到一位以色列名叫亚当（Adam）的孩子父母的联系。亚当现年8岁，是全世界仅约40名确诊患有这种极为罕见遗传病的人之一。这种疾病涉及一种名为GRIN2D的基因突变，导致发育性癫痫、显著的运动和认知延迟，甚至在某些情况下造成早逝。”
亚当的母亲伊甸·梅蒙·巴内特（Eden Maimon Banet）补充道：“在特拉维夫大学，我们遇到了一个出色且全为女性的研究团队，她们承担了为我们的儿子寻找治疗方法的任务。我相信，她们对亚当及我们家庭的个人接触进一步加强了她们的奉献精神和承诺。当亚当两岁时，我们共同踏上了这段漫长旅程，如今我们已经看到了隧道尽头的真实曙光。”
在第一阶段，研究人员旨在深入了解疾病的特性。为此，他们创建了一个具有与人类患者类似突变的小鼠模型——但这些小鼠受病情影响非常严重，在出生后的几周内就死亡了，无法进行任何实验。这表明小鼠模型确实复制了人类疾病的一些方面，但也带来了一个重大挑战：无法培育出足够的小鼠用于研究。
为了克服这一问题，研究人员使用基因工程工具创造了一种携带突变但不表现出症状的小鼠品系，使它们能够繁殖后代，其中一半健康，另一半受到影响。受影响的后代表现出与人类患者相似的症状；大多数存活仅数周，只有少数活到三个月。
研究人员在四个阶段检查了它们的行为和发展：两周大（婴儿期）、三周大（小鼠开始吃固体食物时，大致相当于一岁的儿童）、四周大（大致相当于六岁的儿童）和五周大（早期性成熟）。
莫兰·鲁宾斯坦教授（Prof. Moran Rubinstein）指出：“由于这种疾病非常罕见，其随时间的进展尚未得到充分理解。小鼠模型帮助我们在不同年龄阶段描述其症状，而我们进行的测试揭示了一些有趣的结果：从婴儿期开始，小鼠就表现出癫痫、过度活跃和严重的运动障碍等神经症状。相比之下，认知障碍出现得较晚，并逐渐恶化。此外，受影响的小鼠寿命很短——大多数未能活到性成熟，死于严重癫痫发作。”
在另一项实验中，研究人员检查了小鼠大脑中神经元之间的通讯，特别是控制运动功能的小脑。分析显示，早在两周大时，病理变化就已经存在，表现为神经元活动减少。随着小鼠的成熟，活动水平恢复到正常，但神经元间的缺陷通讯发展起来。最后，研究人员发现神经元本身发生了结构性变化。这些发现有助于阐明疾病的潜在机制。
对受影响小鼠进行的脑电图（EEG）测试揭示了一种独特的模式，这也表征了人类中的这种疾病。
鲁宾斯坦教授说：“在大多数形式的癫痫中，癫痫发作是由大脑活动紊乱引起的，但在两次发作之间，大脑活动相对正常。然而，在这种疾病中——无论是儿童还是小鼠——大脑活动始终处于紊乱状态。此外，通过我们开发的具体指标，我们在小鼠和人类中都发现了相同的异常情况——这是模型有效性的特别有力的证据。”
在确认模型准确复制了人类疾病后，研究人员开始测试各种药物对症状发展的影响。他们发现，之前被提议作为治疗方案的氯胺酮实际上加重了癫痫发作。相比之下，另一种已经在使用的药物美金刚（memantine）部分改善了大脑功能，抗惊厥药苯妥英（phenytoin）也改善了某些大脑活动指标。
这项研究由莫兰·鲁宾斯坦教授和凯伦·阿布拉罕教授领导。其他参与者包括来自特拉维夫大学格雷医学院与健康科学学院以及萨戈尔神经科学学院的学生莫尔·亚姆（Mor Yam）、乔兰·纳赛尔（Jolan Nassir）、丹妮尔·加尔伯（Danielle Galber）、希尔·奎因（Shir Quinn）、罗尼·加尔（Roni Gal）、莫尔·奥瓦迪亚（Mor Ovadia）、莫尔·博尔德尼克-科恩（Mor Bordeynik-Cohen）和伊甸·佩莱德（Eden Peled）；来自达纳-德韦克儿童医院儿科神经病学研究所的摩兰·霍斯曼-凯德姆教授（Prof. Moran Hausman-Kedem）和阿维娃·法塔尔-瓦列夫斯基教授（Prof. Aviva Fattal-Valevski）；以及来自美国哥伦比亚大学的克里斯托弗·马金森教授（Prof. Christopher Makinson）和韦恩·弗兰克尔教授（Prof. Wayne Frankel）。
霍斯曼-凯德姆教授解释说：“用小鼠模型模拟疾病是指导罕见病患者临床决策的重要工具。该模型使我们能够测试现有药物的有效性，以及新药的安全性和有效性，然后再尝试用于患者。例如，从小鼠模型中获得的发现帮助证明美金刚可能有助于预防癫痫发作。使用小鼠模型为罕见病的新治疗方法提供了关键信息，因为患者的数量太少，无法进行广泛的统计验证。在这种情况下，动物模型实验可以提供突破性的见解，推动个性化医疗的发展。”
鲁宾斯坦教授总结说：“在这项研究中，我们创建了一个由GRIN2D基因突变引起的罕见遗传病的小鼠模型。使用这个模型，我们更好地理解了疾病进展，并测试了几种现有药物的有效性。目前，正在进行后续研究，测试更多药物和基因疗法，并获得了令人鼓舞的结果，如改善认知和运动功能并延长受影响小鼠的寿命。我们非常希望我们的工作能够为面临这种严重罕见疾病的家庭和儿童，以及其他由类似机制引起的脑部疾病的患者带来希望和进步。”
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