研究人员已识别出一种调控肌肉自我修复过程的分子通路——这项发现或可指导未来针对杜氏肌营养不良症（MD）和严重肌肉损伤等疾病的治疗开发。该通路依赖于一种名为血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）的蛋白质，其作用类似于肌肉修复过程中的分子“检查点”，其活性高低可决定修复进程的快慢。
康奈尔大学教授丹尼尔·贝里博士在大学新闻稿中表示：“一旦我们理解肌肉修复的调控机制，就能开始设计策略来保护人体在衰老、疾病或快速减重过程中的肌肉组织。”
新发现的肌肉修复通路解析
该研究题为《PDGFRβ信号通过限制肌细胞功能来制约骨骼肌再生能力》，发表于《临床研究杂志》。杜氏肌营养不良症是一组由影响肌细胞的基因突变导致的疾病，其特征是进行性肌肉无力和退化。附着在骨骼上控制自主运动的骨骼肌最常受累。
当肌肉因疾病、损伤或衰老而受损时，身体会启动修复过程：肌细胞（肌细胞）融合形成称为肌管的长结构，随后成熟为肌纤维。然而，控制这一融合过程的分子信号仍不明确。
贝里表示：“我们尚未完全理解损伤后或衰老过程中的肌肉再生机制。”PDGFRβ是一种细胞表面受体，属于酪氨酸激酶，可调控多种组织中的细胞生长、移动和分化。
在早期研究中，贝里团队在研究脂肪组织对某种癌症相关小分子抑制剂的影响时，意外发现PDGFRβ对肌肉组织的作用。这一发现促使他们直接探索PDGFRβ在肌肉中的作用。
贝里解释道：“该观察促使我们构建肌肉特异性PDGFRβ缺失模型以直接验证其功能。由于该抑制剂改变了葡萄糖和脂肪代谢，我们需要确定肌肉中的PDGFRβ信号是否参与这些全身性效应。”
PDGFRβ激活延缓肌肉融合
首先，当研究团队在小鼠肌细胞中激活PDGFRβ时，细胞保持微小未成熟状态，无法形成肌肉修复过程中常见的长肌管。当使用选择性抑制剂SU16f阻断PDGFRβ后，细胞更易融合，形成包含更多细胞核的粗长肌管——这是实验室模型中更成熟肌纤维的特征。
值得注意的是，PDGFRβ并未改变肌肉干细胞数量或其增殖速度，而是特异性影响这些细胞成功融合的能力。
为验证活体动物中的发现，研究人员损伤小鼠腿部肌肉并在恢复期调控PDGFRβ活性。当使用SU16f抑制PDGFRβ时，损伤肌肉显示出再生改善迹象，包括含更多细胞核的更大肌纤维。相反，激活PDGFRβ则导致再生延迟，再生纤维更小、结构紊乱，呈现成熟延迟特征。
基因实验证实了这些发现：肌肉干细胞特异性缺失PDGFRβ的小鼠损伤后再生能力增强；而PDGFRβ持续激活的小鼠则持续存在再生缺陷。
贝里表示：“我们最初研究肌肉发育和代谢，却意外发现其在再生中的作用。删除该受体后肌肉恢复更快，激活受体则减缓恢复。”
深入研究表明PDGFRβ影响肌细胞形态变化——这是融合前的关键步骤。细胞融合需先铺展并与其他细胞建立稳定接触点。当PDGFRβ过度活跃时，细胞保持圆球状无法建立连接；阻断PDGFRβ后，细胞更有效铺展形成更大接触面促进融合。
STAT1被确认为关键信号介质
研究人员随后确定下游信号蛋白STAT1是该效应的关键介质。PDGFRβ激活会触发STAT1信号传导，干扰肌细胞融合。
使用FDA批准的STAT1抑制剂氟达拉滨后，即使在PDGFRβ持续活跃的情况下，科学家仍能在实验室模型中恢复细胞融合能力。在损伤小鼠中，氟达拉滨治疗与改善的肌肉结构、更大再生纤维相关，呈现典型修复模式特征。
为探索该机制在人类中的适用性，研究人员培养了来自年轻女性肌肉活检样本的肌肉祖细胞。
结果模式相似：激活PDGFRβ抑制融合并减少成熟肌纤维形成；使用SU16f阻断PDGFRβ则增强融合、增加纤维内细胞核数量、促进形成长而粗的肌管；用氟达拉滨抑制STAT1同样增强了人类细胞模型中的融合能力。
贝里指出，这些发现揭示了PDGFRβ受体在肌肉再生中先前未被认知的作用。
他表示：“令人惊讶的是它在再生中的作用。我们通常认为酪氨酸激酶受体驱动细胞生长和存活，而非决定细胞融合，这代表了一种此前未知的功能。”
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