最近发表在《自然医学》上的一项研究（Sriranjan-Rothwell等人）表明，通过低剂量白细胞介素-2（IL-2）选择性扩增调节性T细胞（Treg），可降低PET-CT成像测量的升主动脉和颈总动脉的动脉炎症。
Treg细胞是一种特殊的FOXP3⁺ CD4⁺ T细胞谱系，负责维持免疫耐受并抑制过度炎症，而效应T细胞（Teff）则是被激活的常规T细胞，在受到刺激时执行促炎和细胞毒性程序。IL-2位于这一轴线的中心（图1）：高剂量IL-2可激活Teff细胞，而精心滴定后的低剂量IL-2则可优先扩增Treg细胞。与此生物学特性一致，既往临床经验表明，低剂量IL-2可安全使用，并能使循环Treg细胞出现选择性、统计学显著性的增加。
在动脉粥样硬化中，Treg细胞数量减少和功能受损与疾病活动性相关，实验数据支持Treg细胞通过IL-10、TGF-β和CTLA-4等检查点信号通路，发挥抑制斑块炎症和促进稳定特征的作用。心肌梗死后，Treg细胞可迁移至受损心肌，通过将巨噬细胞转向修复表型并限制CD8⁺ T细胞介导的损伤，来抑制过度炎症和纤维化——这些效应已在临床前模型中转化为改善的结构和功能结局。这些机制联系使IL-2成为一种极具吸引力的治疗药物，因为低剂量方案可以在不广泛抑制宿主防御的情况下，将免疫平衡转向调节。
IVORY试验是一项2期随机对照试验，招募了表现为不稳定型心绞痛、NSTEMI或STEMI（多数患者接受了经皮冠状动脉介入治疗）的患者，并选择高敏C反应蛋白（hsCRP）>2 mg/L的残留炎症患者。共有63例患者纳入分析，并在入院后14天内开始接受低剂量IL-2（1.5×10⁶ IU皮下注射）或安慰剂（皮下注射5%葡萄糖）治疗。在治疗开始前和8周治疗结束时（包括诱导期每日一次注射共5天，随后维持期每周一次注射共7周），对升主动脉和颈动脉进行[¹⁸F]FDG PET-CT扫描。
两组患者的动脉炎症从基线到随访均显著降低，且低剂量IL-2组的降幅大于安慰剂组。治疗8周后，低剂量IL-2组患者的动脉炎症水平（平均TBRmax：2.04±0.28）低于安慰剂组（平均TBRmax：2.22±0.25）。这些差异在基线时炎症最严重的特定血管段（即TBRmax值最高处）更为明显。
正如预期，低剂量IL-2导致循环Treg细胞显著增加，而其他T细胞亚群（包括中央记忆、效应记忆、Th2和Th17）的变化在两组间无显著差异。有趣的是，滤泡辅助T细胞在安慰剂组中较基线增加，而在低剂量IL-2组中下降，但心肌梗死后Tfh细胞的具体作用和动态变化尚不完全清楚。传统的临床和实验室指标，包括循环中性粒细胞、hsCRP、血脂和左心室射血分数，在治疗结束时两组间无显著差异。注射部位反应、瘀伤和疲劳是最常见的不良事件。感染均较轻微，两组感染频率无差异。最后，55例患者接受了为期2年的随访，主要复合终点（心血管死亡、复苏成功的心脏骤停、非致命性心肌梗死、缺血性卒中或非计划性冠状动脉血运重建）在安慰剂组发生3例（11%），低剂量IL-2组无一例发生。
若干局限性值得注意。该队列规模较小，基线炎症负荷较高（筛选时hsCRP中位数为9.55 mg/L，从入院到首次给药的中位时间为11天）。性别比例失衡（男性占绝大多数）、种族多样性有限以及糖尿病患病率低，限制了结果的普适性。值得注意的是，由于PET成像的方法学干扰，接受胰岛素治疗的糖尿病患者被排除在外，这限制了这些发现对真实世界急性冠脉综合征人群的适用性——在该人群中糖尿病不仅患病率高，而且是残留炎症风险的主要驱动因素。此外，影像学检查聚焦于主动脉和颈动脉而非冠状动脉，尽管大动脉FDG摄取是血管炎症的有效替代指标，但在此特定背景下，它能在多大程度上反映罪犯斑块生物学并预测冠脉事件，仍有待观察。最后，治疗组未出现临床事件，虽然令人鼓舞，但鉴于样本量小且随访时间相对较短，必须谨慎解读，主要应作为推动更大规模3期结局试验评估的动力。
动脉粥样硬化斑块的形成是由脂质沉积、炎症变化、细胞迁移和动脉壁损伤之间的复杂相互作用驱动的。虽然他汀类药物仍是基础治疗，而新型降脂策略（如PCSK9抑制和靶向脂蛋白(a)）进一步降低了动脉粥样硬化负荷，但仍有大量残余心血管风险存在，促使人们重新关注炎症这一治疗靶点。大型临床试验已证实，在特定人群中靶向炎症可减少心血管事件，但同时也强调，炎症并非单一实体。相反，它代表着一种广泛且异质性的生物学内型，由复杂且有时相互拮抗的基因程序调控：有些驱动炎症升级，而另一些则协调炎症消退。迄今为止，最成功的心血管抗炎策略主要集中于先天免疫组分，包括抑制IL-1β、IL-6信号通路和NLRP3炎症小体。现在，IVORY试验引入了一种互补范式：通过细胞因子补充选择性增强内源性适应性免疫调节，可以在先天炎症通路的上游发挥作用，并可能补充或替代直接的细胞因子抑制。
与这项试验同步的进展是炎症成像作为药效学和分层工具的出现。除了PET，冠状动脉CT血管造影衍生的血管周围脂肪组织测量可以捕捉动脉壁的炎症“足迹”。最近关于机器学习方法的研究将血管周围影像组学模式与动脉转录组学变化联系起来，并能够构建可扩展的血管炎症“虚拟活检”影像转录组学特征，这些特征有望识别具有特定免疫内型的患者。
总之，低剂量IL-2的免疫调节可以调节急性冠脉综合征后的动脉炎症，这加强了进行更大规模试验验证的理由。这些进展指向一个精准免疫心脏病学的未来：炎症不仅被测量，而且被主动引导，使靶向炎症治疗成为心脏病学中最有前景的前沿领域之一。
图1：示意图展示了白细胞介素-2（IL-2）如何在急性冠脉综合征/心肌梗死后，以剂量依赖的方式发挥相反的免疫学效应。斑块破裂触发抗原驱动的T细胞活化，活化的CD4⁺ T细胞产生IL-2。在高剂量下，IL-2优先支持效应T细胞（Teff，包括CD4⁺ Th1/Th2和CD8⁺细胞毒性T细胞）的增殖、分化和存活，并促进效应和记忆CD8⁺应答的生成，从而放大炎症程序。在低剂量下，IL-2优先扩增调节性T细胞（Treg），后者表达高亲和力IL-2受体（CD25），需要IL-2信号来维持FOXP3表达和抑制功能。扩增的Treg细胞通过接触依赖和可溶性介质机制减弱Teff活性，参与抗炎通路（包括IL-10、TGF-β和CTLA-4信号），促进修复性巨噬细胞表型，并限制纤维化、组织损伤和炎症。该插图使用BioRender创建。
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