新型辅料比以往任何时候都更加需要 - 健康研究

辅料对药物产品的配方至关重要，因为它们能够有效递送药物活性成分，可占药物产品配方的80-90%。尽管辅料对患者存在暴露风险，但目前没有独立的新型辅料审批或评估途径。

其他具有更高暴露水平的材料已有既定的审批程序。例如，食品添加剂（包括调味剂和着色剂）可通过向FDA提交请愿书或通过香料和提取物制造商协会的一般公认安全（GRAS）流程获得批准。化妆品成分则经过个人护理产品委员会广受认可的化妆品成分审查流程。

FDA的非活性成分数据库（IID）中列出了许多用于已批准药物的辅料；然而，大多数已使用数十年，很少是最初专门开发用作药物成分的。新型辅料是指未在IID中列出的化合物，或虽在IID中列出但拟用于新的给药途径、更高剂量水平或以某种方式修改的化合物，例如通过颗粒工程技术以物理方式组合和增强的共处理辅料。

新挑战需要新工具

所有这些类型的新型辅料缺乏独立的审批途径，正为药物配方设计师带来重大挑战。艾伯维药剂学高级总监、国际制药开发创新与质量联盟（IQ联盟）新型辅料工作组联合负责人埃里克·A·施密特（Eric A. Schmitt）表示："近年来，对疾病生物学的基本理解取得了惊人进展，带来了曾经致命疾病的显著治疗方法。许多用于这些变革性和突破性治疗的药物候选物具有非常差的物理和/或化学特性。"

施密特指出，对于口服药物候选物，能够缓解与水溶性差和/或渗透性差相关挑战的辅料可以使这些原本可能无法开发的候选物得以进行药物开发。对于由大分子增长推动的注射给药，对能够改善溶解度和化学及物理稳定性并降低粘度的辅料有重大需求。

施密特表示："同样，可耐受性（如注射药物的注射疼痛）、可接受性（如儿科患者的口味）和可制造性挑战都可能阻碍创新药物的开发。"他总结道："这些挑战发生在各种治疗方式、给药途径和剂型类型中。新型辅料或现有辅料的扩展使用场景可以为配方科学家提供解决这些挑战急需的工具。"

当今使用和正在开发的新型剂型也有独特需求。路博润生命科学监管和可持续发展总监米拉·拉古拉姆（Meera Raghuram）表示："整个行业正在向不同的剂量和递送方法发展——例如透皮、粘膜粘附和靶向免疫疗法——这些需要独特的解决方案，在许多情况下无法通过IID列出的选项提供，只能通过引入和接受新型辅料来实现。"

根据黑钻石监管咨询公司总裁/所有者/顾问大卫·R·肖内克（David R. Schoneker）的说法，底线是当今药物面临不同的配方挑战，而使用了100年的众多辅料不再能解决这些问题，也无法实现连续加工和3D打印等新制造方法的优化。

巴斯夫制药解决方案全球技术总监尼格尔·兰利（Nigel Langley）强调："重要的是要将新型辅料视为提供设计功能性的手段，以解决药物开发者当前面临的特定问题。没有适合用途的辅料，许多未满足的需求将保持未满足状态。"他指出。

强烈的感知风险阻碍新型辅料使用

然而，新型辅料的批准与新药批准挂钩，这为本已高风险的项目增加了风险。根据施密特的说法，自然会避免使用未经批准的辅料，除非迫不得已。他表示："将新药产品批准与新型辅料批准绑定，实质上使监管批准的风险翻倍，并显著增加了开发成本。更糟糕的是，如果其中任何一个失败，对两者的投资都会损失。"

国际制药辅料委员会（IPEC）-美洲前主席、IFF全球监管事务倡导经理普里西拉·扎维斯拉克（Priscilla Zawislak）指出，过去曾有药物开发者被告知FDA建议他们仅使用IID中列出的辅料的例子。她说："听到这样的评论对投入时间和精力开发新型辅料的制药公司来说是非常令人沮丧的。"

兰利补充说，对生产新型辅料的公司来说也很令人沮丧。他表示："药物开发者可能希望在无需它们也能开发的配方中使用新型辅料，以提供改进的质量或性能。然而，没有独立的审批流程，除非潜在回报超过更高风险，否则他们很少这样做。因此，辅料制造商没有动力开发可能15-20年后才能带来回报的新产品。"

肖内克指出，一些风险是感知上的，因为大多数新型辅料比旧的已批准辅料具有更多的支持性毒性数据。他表示："不确定性源于缺乏既定途径，这才是问题所在。"

拉古拉姆则认为存在真实风险，原因是FDA对这一问题的沉默、缺乏任何具体政策，以及包含新型辅料的申请可能会落入不了解如何进行此类评估的新药申请审评员手中。她表示："对新型辅料安全问题的认识有限，这并不奇怪，因为没有可用的指导。也不能期望与创新相关的考虑或新型辅料对药物领域的积极影响评估会成为药物监管审评过程的一部分。因此，新型辅料需要独立的安全审评流程。"

负面后果已开始显现

2020年美国药典（USP）的一项调查显示，264名在过去五年中配制或监督配制仿制药、品牌药、生物制品或生物类似药的受访者揭示了药物开发者对无法获取新型辅料问题的程度（1）。84%的受访者表示，目前使用的辅料对药物开发施加了限制。77%的受访者在美国市场推进药物开发过程中遇到使用新型辅料的挑战，其中监管接受、批准和其他要求是最常见的挑战。40%的受访者表示因辅料限制而不得不重新配制美国市场的药物产品，而28%的受访者因辅料限制而中断了药物开发。

兰利表示，制药公司内部"必须管理风险"的结构导致新型辅料使用受限，即使这意味着追求性能较低的配方。如今，施密特同意，药物开发中使用新型辅料的门槛很高，这可能会阻碍药物产品设计，并可能导致产品在药片负担、注射体积、稳定性等方面不理想，以及制造流程效率较低/稳健性不足。

肖内克指出："我们今天的产品开发依赖IID并接受'足够好'，而不是'质量源于设计'。"他补充说，在某些情况下，开发项目实际上已经停止，因为要继续推进需要使用新型辅料，这意味着患者因此无法获得可能帮助他们的药物。在许多情况下，新型辅料已经可用并证明可以解决特定问题，但药物开发者无法证明使用它们的感知风险是合理的。

拉古拉姆表示，虽然关于新型辅料概念的想法和精力并不少，但由于药物开发者对其使用的犹豫和缺乏市场途径，辅料供应商的商业模式已变得不切实际。她观察到："很少有辅料公司愿意投入资源进行创新和开发。"

肖内克评论道："在我们比以往任何时候都更需要新型辅料的时候，使用它们存在太多不确定性，因此很少有人真正开发它们。由于缺乏将产品推向市场的适当途径，越来越少的公司决定参与真正的新型辅料开发。我们看到的唯一进展是对现有辅料的微小修改，以及少数情况下使用共处理辅料。"

独立审批途径可解决不确定性

扎维斯拉克表示，如果建立新型辅料的独立审批或资格认证途径，那么要求将被明确定义，每个人都知道必须做什么。她说："FDA的期望将更加明确，并会产生更多使用新型辅料的兴趣。"肖内克补充说，对于FDA已经产生并公开的意见，药物开发者也将知道有安全数据支持其使用，至少在某些预期水平上。

兰利观察到："独立的审批途径不仅会鼓励制药公司评估新型辅料，还会为辅料供应商提供一条无需等待15-20年的市场途径。"事实上，一旦辅料获得有利审评，供应商可以向制药公司展示该产品并表明它已经过审评，因此代表更高的成功可能性，扎维斯拉克表示。

兰利还认为，这样的途径将作为催化剂，刺激制药公司和辅料供应商之间的创新和合作。他表示："新型辅料的独立审批或资格认证途径可以促进开发，不仅可能降低失败率，还会使开发过程更具成本效益。"

KLU咨询公司首席顾问凯瑟琳·厄尔曼（Katherine Ulman）补充说，获得更多对患者友好的递送解决方案也可以提高患者依从性。同时，新途径还可能导致更新FDA关于辅料安全性的指导，该指导已发布15年以上。事实上，IPEC目前正在修订1996年《制药辅料安全指南》，以纳入与安全评估技术相关的最新思考。IPEC希望在2021年下半年发布这一修订指南。

适用于品牌药和仿制药

根据施密特的说法，对于品牌药，新型辅料可用于优化药物产品性能和展示，并可能开发被认为无法开发的候选物，从而生产出具有优化患者展示的变革性药物。

对于仿制药，基于新化学实体的新型辅料可能不适合使用；它们最适合用于必须进行临床研究而非生物等效性研究的创新药。但其他类型的辅料，包括共处理辅料、更高水平使用的现有辅料或通过不同给药途径使用的辅料，以及首次用作辅料的食品成分，应适用于仿制药。由于这些材料的安全风险要小得多，因此评估所需的安全数据水平通常较低。

肖内克断言："基于新化学实体的新型辅料应经过更像药物的审批流程，而基于现有辅料的新型辅料则应有不那么严格的审批流程，以便仿制药行业使用。"如果采用这种方法，仿制药开发者可以更高效地生产更高质量的产品，并利用制造技术的进步。例如，共处理辅料或更高水平使用的辅料可能允许更经济的制造或提高患者依从性，同时仍确保仿制药配方的生物等效性。

FDA提议的试点计划是良好开端

2019年12月初，FDA发布了一份《联邦公报》通知，请求对拟议的试点计划提出意见，该计划旨在通过独立于新药临床试验申请、新药申请和生物制品许可申请流程的途径，审查有限数量的新型辅料的毒理学研究（2）。在拟议的新型辅料资格认证试点计划下被发现安全的任何新型辅料将被列在IID中，并附有可接受的使用水平。在《联邦公报》通知中，该机构就七个主题征求了意见，包括应评估新型辅料的标准以及此类计划是否有助于克服制药公司使用它们的犹豫。

到2020年2月初意见征集结束时，26名受访者对该计划表示了压倒性的支持（3）。然而，此后该机构尚未就下一步行动发布任何官方公告。肖内克观察到："我们知道FDA正在研究该计划，但我们不知道他们会做什么或何时做。"

行业渴望继续前进

根据施密特的说法，制药行业的观点是，在过去20年中，小分子和大分子药物活性成分都取得了巨大进展，但配方设计师仍然局限于20年前可用的相同辅料，新批准的辅料很少。

施密特表示："我们认为这种情况是新型辅料历史审批流程的直接后果，我们很高兴与FDA在这个试点计划中合作。我们非常受鼓舞，并希望利用这一势头，看到该计划实施，新型辅料在2021年进入评估流程。我们还敦促读者鼓励其组织在新型辅料能产生差异时考虑它们，并在实施后利用该试点计划。"

拟议的FDA试点计划是在辅料供应商、制药公司、IPEC-美洲、IQ联盟和USP多年努力接触和教育该机构这一重要问题后的首个实质性进展。肖内克断言："我们首次看到了一条前进道路的可能性，这将以前所未有的方式鼓励辅料创新，进而推动药物产品创新。"

兰利补充道："这非常令人兴奋，我们渴望与FDA合作将该计划变为现实。"IPEC-美洲也愿意提供可能的试点计划候选建议，这些候选可以作为了解该流程如何运作的一种手段。肖内克说："一旦决定采取下一步行动，我们希望能与该机构进行此类讨论。"此外，根据厄尔曼的说法，IPEC还有一支来自世界各地的毒理学家团队，正在开发一份新的安全指南，其中包含FDA在拟议评估流程中可能认为有用的信息。

从长远来看，有望最终实现一定程度的全球一致性，从而批准新型辅料。根据施密特的说法，这样做对实现美国试点计划对患者的益处至关重要。他解释说："生物制药行业为全球患者开发治疗方法，需要协调一致的方法。"一个可能的解决方案是让国际人用药品技术要求协调会来解决这一问题。

参考文献

T. Mitchell等人，《Pharm Tech》，44卷(6期)，38-43页(2020年6月)。
FDA，《新型辅料审评计划提案；信息和意见请求》，公告，《联邦公报》，84 FR 66669，66669-66671。
FDA，《FDA新型辅料审评计划提案意见》，FDA案卷编号FDA-2019-N-5464-0001，《www.regulations.gov》，2021年2月12日访问。