研究人员确定了治疗家族性高胆固醇血症的潜在新型抑制剂
由意大利艺术家列奥纳多·达·芬奇绘制的《蒙娜丽莎》是世界上最具辨识度的画作之一。但许多人可能会惊讶地得知，这幅画作提供了被称为家族性高胆固醇血症(FH)疾病的最早证据。仔细观察她的双手，可以发现黄色瘤的存在，这是一种脂肪在皮肤下积聚的状况。
FH是一种遗传性疾病，由于血液中"坏"胆固醇水平升高，增加了患者患心血管疾病的风险。正常情况下，低密度脂蛋白受体(LDLR)会与循环中的胆固醇结合，并将其带入肝细胞进行分解。然而，在FH患者中，LDLR发生突变，导致肝脏无法有效清除胆固醇，从而导致高胆固醇。根据美国心脏协会的数据，约每200名成年人中就有1人携带FH突变。
高胆固醇患者通常会被处方他汀类药物。他汀类药物通过增加LDLR水平来降低胆固醇；然而，他汀类药物的效果在人群中差异很大，而FH纯合突变患者由于LDLR基因突变，对他汀类药物治疗具有抵抗性。
南卡罗来纳医科大学(MUSC)的研究人员正在致力于发现新的治疗方法。在4月24日发表在《通讯生物学》(Communications Biology)上的一项研究中，他们报告开发了一种新型系统，用于筛选能够减少肝脏细胞中载脂蛋白B(apoB)(LDL颗粒的主要蛋白质成分)分泌的新型治疗化合物。通过对南卡罗来纳化合物库(SC3)(一个包含约13万个化合物的集合)进行筛选，他们发现了一类能够降低apoB分泌并减少胆固醇水平的分子。这些分子有望为FH患者提供一种新的治疗方案。
"我们的方法是药理学的原始做法——尝试寻找能够治疗疾病的药物，而无需事先知道其作用机制，"MUSC再生医学与细胞生物学系教授兼SmartState捐赠讲席Stephen Duncan博士解释道。"你先建立疾病模型，然后可以筛选药物以找出哪些有效。之后你可以回溯性地研究药物的作用机制。"
"这样做的好处是，你知道这种药物确实能够解决你希望解决的问题，"Duncan补充道。
为了确定潜在的新治疗方法，Duncan和他的研究团队——由博士后学者Ray (Jui-Tung) Liu和研究生Caren Doueiry(本研究的主要作者)领导——利用诱导多能干细胞(iPSCs)创建了类似人类肝脏的细胞。iPSCs是从皮肤细胞或血细胞衍生的人工干细胞。这项技术使团队能够生产大量细胞，以筛选庞大的化学化合物库。使用这种模型系统，团队发现了一类在治疗FH方面显示出潜力的独特化合物。
"Duncan说："当我们给细胞施用这种药物时，发现apoB水平大幅下降。胆固醇水平下降。甘油三酯水平也下降。"
随后，研究团队尝试在临床前小鼠模型中测试这些化合物。然而令人惊讶的是，这些化合物在小鼠中无效。进一步检查小鼠肝细胞显示，小鼠细胞对这些化合物具有抗性，这突显了人类细胞模型和小鼠模型之间的关键差异。
为克服这一障碍，Duncan实验室与Yecuris合作，使用了Avatar小鼠——这些小鼠经过基因工程改造，能够生长出人类细胞而非小鼠细胞的肝脏。
"Duncan解释说："我们使用了人源化小鼠模型——一只体内拥有'你'的肝脏的小鼠。"
这种人源化小鼠模型是一种强大的工具；人类来源的肝脏的存在重现了患者中观察到的脂质谱，因此代表了一个在复杂系统中测试新治疗方法的模型。在iPSC筛选中确定的化合物在此复杂的动物模型中也有效。
总之，Duncan实验室创建了一个强大的系统来模拟复杂疾病并测试新的治疗化合物。该团队确定了一类能够有效降低胆固醇、甘油三酯和apoB的新型化合物。重要的是，这些药物独立于传统疗法靶向的LDLR通路发挥作用，为FH患者提供了新的治疗方法。
"Duncan说："展示你可以使用这些人干细胞作为系统来模拟疾病，完成药物发现过程，并找到一种可能用于治疗患者的药物——这就是个性化医疗的典范。这表明使用人类系统进行药物发现是非常可行的方法。"
虽然这项工作很有前景，但仍有许多工作要做。
"确定药物靶点并展示作用机制绝对是当务之急，"他补充道。
了解药物如何发挥作用是关键的下一步，可能会识别出其他可用其他药物靶向的重要蛋白质。另一个关键问题是这些化合物如何与他汀类等常规疗法相互作用。联合使用这些药物可能通过降低体内产生的胆固醇和循环中的胆固醇，对降低胆固醇产生强大效果。
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