科学家开发出一种机器学习系统，能够预测复杂化学反应如何产生正确的药物分子形态，从而有望大幅加速药物发现并降低实验室成本。
药物发现的过程围绕着如何将原子组合在一起，并调整各个部分直到形成有用的分子。然而，制造更好分子的过程通常需要耗费大量的时间和金钱。
如今，研究人员开发出一种机器学习系统，旨在大幅加快这一工作速度，同时降低成本。该方法提供了一种更高效的方式，用于预测化学反应中分子如何形成。
“有时我们会使用复杂的、基于物理学的计算化学工具来理解新型反应。然而，这些工具成本过高，无法对数千种潜在新分子进行预测，”该研究的共同第一作者、犹他大学（University of Utah）和加利福尼亚大学（University of California）的联合博士后研究员Simone Gallarati说道。“我们希望训练出足够‘聪明’的统计模型，既能对未测试的反应做出准确预测，又尽可能廉价。”
预测分子的“手性”
化学中的一个关键挑战在于，分子可以互为镜像，这被称为手性。一个分子的一种版本可能具有有益的医疗效果，而其镜像可能无效甚至有害。
因此，化学家们旨在设计出能产生正确“手性”分子的反应。为了实现这一目标，他们必须谨慎选择恰当的催化剂、配体和底物组合。
新系统作为一种高科技过滤工具，可以筛选数万种化学结构，并预测其组分如何结合。它将反应中的元素转化为计算机可分析的数值数据，进而成为机器学习预测的基础。
令人惊讶的是，该模型只需相对较少的训练数据就能表现良好。即使输入有限，它也能可靠地预测反应组分的行为，大大减少了实验室测试通常所需的时间、能源和费用。
“大多数人工智能需要海量数据来训练模型。这在化学领域是个问题，因为通过实验工作获得高质量、大规模数据集非常昂贵且极其耗时，”该研究的合著者、犹他大学的化学家Matthew Sigman说。“这个工具最酷的一点是，它允许人们收集少量数据，构建相当好的模型，对已知反应做出准确预测，还能将预测迁移到模型尚未见过的反应。”
许多用于药物的分子具有一种称为手性的对称性：它们以相同顺序连接相同的原子，但三维结构互为镜像且无法重叠。人体对分子的“右”和“左”手性版本的反应截然不同。图片来源：Erin Bucci/UCLA。
复杂反应的高科技过滤器
这项研究聚焦于不对称交叉偶联反应，这类反应广泛应用于药物开发。它们利用金属催化剂将两个基于碳的分子片段结合在一起，生成更复杂的化合物。
这些反应之所以被称为不对称，是因为它们被设计成有利于产生分子的某一种手性版本。如果没有仔细控制，实验可能会产生50/50的镜像混合物。相反，一个有效的不对称反应可能生成95%的理想形式，仅5%不需要的镜像。
这类反应通常需要三种组分：金属催化剂、配体和底物。金属催化剂通过连接碳基分子来驱动反应。配体附着在金属上，控制分子的哪一侧发生反应，最终影响产物的三维取向。因此，配体通常是决定分子手性的最关键因素。
作为实验室化学家，这个工具对于节省实验时间来说极为宝贵。
为了训练他们的模型，Gallarati及其同事分析了四项关于使用不同配体的镍基催化剂的不对称反应的学术研究数据。然后，团队挑战该系统去预测涉及它从未见过的组分的新假想反应的结果。
这些预测在加州大学洛杉矶分校（UCLA）的化学家、研究合著者Abigail Doyle的实验室中进行了实验验证，博士生Erin Bucci主导了这项工作。
“作为实验室化学家，这个工具对于节省实验时间来说极为宝贵，”Bucci说。“例如，我们不再需要运行50-60个反应，现在只需运行5-10个，从而节省数周或数月的时间。我们在实验室测试的每个反应组分都需要购买或从头合成——这个工具极大地减少了我通常要在材料上花费的金钱。”
对制药行业的潜在影响
除了研究中考查的特定镍基反应外，研究人员表示，该工作流程可以广泛应用于化学领域，甚至可能帮助科学家加深对化学过程的理解。
这个工作流程的一个好处是——它不是黑箱。即使预测有偏差，我们也能从中学到一些化学知识。
“这个工作流程的一个好处是——它不是黑箱，”Doyle说。“即使预测有偏差，我们也能从中学到一些化学知识。我们运用自己的化学专业知识，去学习如果没有这个工具我们就无法学到的东西。”
据Sigman称，制药行业可能尤其迅速地从该系统中受益。药物开发人员经常需要调整已知反应，以大量生产临床试验所需的特定化合物。
“这正是这个工具可能高度适用的地方，”Sigman说。“优化一个反应及其时间成本，是构建药物时的价值主张。当需要将分子从一期推进到二期时，这个精简的流程可以起到决定性作用。”
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