核心要点
- 抗体药物偶联物(ADCs)，如洛那妥单抗（Zynlonta）和戈利昔单抗（Columvi），在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中显示出高缓解率，提供了有前景的治疗选择。
- waveLINE-003试验表明，西罗维单抗维多汀与标准疗法联合使用在难以治疗的DLBCL患者中具有显著疗效且安全性可控。
- 与CAR T细胞疗法相比，抗体药物偶联物在社区环境中具有更广泛的可及性优势，有助于解决医疗服务不足患者的未满足需求。
- 患者特征、既往治疗史和毒性谱是为个体患者选择合适抗体药物偶联物的关键因素，影响临床决策。
弥漫大B细胞淋巴瘤中抗体药物偶联物益处的新兴证据继续有力支持将这些药物用于早期治疗线。
复发/难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗格局正在迅速变化，抗体药物偶联物(ADC)疗法的出现是主要原因。这些药物利用抗体成分将抗癌有效载荷直接递送至肿瘤细胞，通过靶向治疗发挥作用。当与免疫疗法结合时，这种技术可产生令人印象深刻的反应和结果，且适应性极强。
威斯康星医学院密尔沃基分校医学教授兼血液系统恶性肿瘤科主任梅迪·哈马达尼医学博士在与《靶向肿瘤学》的访谈中表示，将ADCs与双特异性T细胞衔接剂结合的策略"非常有趣，该领域正变得越来越拥挤"。哈马达尼继续说道："我们看到两种非常强大的免疫疗法携手合作。"
LOTIS-7试验设计
社区肿瘤学家应关注的新兴试验包括LOTIS-7试验(NCT04970901)和waveLINE-003试验(NCT05139017)，这些数据展示了这些新型药物在DLBCL中的潜力。
在多中心、1b期LOTIS-7试验中，研究人员评估了洛那妥单抗（Zynlonta）与戈利昔单抗-gxbm（Columvi）在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的联合应用。这两种药物均已获得美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准，用于第三线或后续治疗的R/R DLBCL。
洛那妥单抗是一种靶向CD19的抗体药物偶联物，使用吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)有效载荷。戈利昔单抗是一种CD20-CD3双特异性衔接剂。
哈马达尼解释说，这种双抗原靶向(CD19和CD20)的原理是"可能减轻戈利昔单抗的某些毒性，特别是细胞因子释放综合征(CRS)风险，并可能产生协同作用。"
在剂量递增阶段，洛那妥单抗的剂量为90、120和150 μg/kg。在剂量扩展阶段，剂量为120或150 μg/kg。
该试验的主要终点是评估组合的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。次要终点包括药代动力学和抗肿瘤效果。
截至2025年1月25日数据截止日期，31名患者已接受一剂或多剂洛那妥单抗。参与者中位年龄为73岁。其中45.2%被诊断为DLBCL，16.1%患有高级别B细胞淋巴瘤。大多数(61.3%)曾接受过两种或更多既往治疗。
最常见的3级或更高级别治疗相关不良事件(TEAE)是中性粒细胞减少症(32.3%)。研究人员报告称，29.0%的患者出现1级细胞因子释放综合征(CRS)，9.7%出现2级CRS。0.0%的患者报告1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，6.5%出现2级ICANS。
在疗效可评估人群(n=22)中，缓解率令人鼓舞，患者总体缓解率(ORR)达95.5%，完全缓解(CR)率达90.9%。缓解持续时间(DOR)中位数未达到。
哈马达尼表示："这种组合展现出巨大前景"，并补充说缓解率"看起来非常出色"。他继续强调，"非常高的总体缓解率以及完全缓解率似乎高于我们对单一药物的预期"。哈马达尼表示，这些ORR和CR率"可以说是我们迄今为止在单独双特异性药物或任何其他双特异性ADC组合中所见过的最高水平。"
ROR1靶向抗体药物偶联物
waveLINE-003试验的发现表明，将靶向ROR1的抗体药物偶联物西罗维单抗维多汀添加到利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂(R-GemOx)的标准治疗中，在复发/复发性DLBCL的难治患者中显示出有希望的疗效且安全性可控。
研究人员将推荐的2期和3期剂量确定为1.75 mg/kg。在此剂量下，总体缓解率为56%，完全缓解率为50%，缓解持续时间中位数为9个月。
关于毒性，血液学不良事件严重，等级为3至4级。周围神经病变是奥沙利铂和西罗维单抗的关注点，但相对较低，未报告3级或更高级别事件。
安全性分析显示，98%的患者发生了治疗相关不良事件。最常见的不良事件包括腹泻(45%)、恶心(38%)以及贫血和血小板计数减少(均为28%)。65%的患者报告了3级或更高级别治疗相关不良事件，主要是中性粒细胞减少和中性粒细胞计数减少(均为23%)、血小板计数减少(23%)以及贫血(20%)。各队列共报告了7例剂量限制性毒性(DLTs)，其中4例发生在2.0 mg/kg剂量队列。该最高剂量队列还因不良事件(败血症和呼吸衰竭)导致2例患者停药，以及1例治疗相关死亡(败血症)。
在2025年美国临床肿瘤学会年会上，波士顿丹娜—法伯癌症研究所的菲利普·阿芒德医学博士、哲学博士表示："waveLINE-003剂量确认研究的发现确定了该药物的推荐2期剂量为1.75 mg/kg，具有可控的安全性特征。与GemOx单独使用的既往估计相比，56%的总体缓解率和50%的完全缓解率似乎在R/R DLBCL中显示出改善的活性。"
哈马达尼指出，ROR1靶向药物应关注肺部毒性。"每当我看到ROR1抗体的数据时，我都会关注任何肺部毒性信号，"他说。
他提到了一例涉及肺炎的剂量限制性毒性病例。他继续说："这引发了一个问题，即此类事件是化疗免疫疗法常见的感染性肺炎，还是ROR1理论上关注的非感染性肺炎。"
序贯治疗与既往治疗问题
随着B细胞淋巴瘤ADC数量的增长——特别是随着罗特西单抗维多汀(Polivy)、本妥昔单抗维多汀(Adcetris)和洛那妥单抗的可用性——序贯治疗决策对社区肿瘤学家变得至关重要。哈马达尼强调，目前临床决策由特定患者特征和治疗史驱动。
对于国际预后指数评分大于1的晚期DLBCL患者，罗特西单抗正越来越多地整合到一线治疗中。3期POLARIX试验(NCT03274492)评估了利妥昔单抗(Rituxan)、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)改良方案，其中长春新碱被罗特西单抗维多汀替代(pola-R-CHP)，并与标准R-CHOP方案在先前未经治疗的中高危DLBCL患者中进行比较。
研究结果显示，pola-R-CHP的2年无进展生存率为76.7%，而R-CHOP为70.2%，两个治疗组的安全性特征相当。
哈马达尼表示："如果患者在一线治疗中接受罗特西单抗，然后出现原发性难治性疾病，再次使用相同药物将变得具有挑战性，这可能导致罗特西单抗在二线治疗中的使用减少。"
哈马达尼继续说道："对于在CD19靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗后复发并表现出真正CD19抗原丢失的患者，洛那妥单抗(CD19靶向)可能成为一个不太有吸引力的选择，可能更倾向于涉及本妥昔单抗维多汀的组合。"
选择抗体药物偶联物时需考虑的因素
可能决定ADC选择的两个因素包括患者身体状况和既存疾病状况。鉴于不同ADC独特的毒性谱，应考虑这些因素。
例如，罗特西单抗靶向CD79b，使用单甲基澳瑞他汀E(MMAE)有效载荷。其特征性毒性是周围神经病变，通常是累积效应。使用与罗特西单抗共享维多汀有效载荷的本妥昔单抗可能导致"重叠"毒性，包括周围神经病变以及中性粒细胞减少症或血小板减少症等骨髓抑制。
哈马达尼表示："对于患有糖尿病合并症的患者，罗特西单抗和本妥昔单抗的吸引力都会降低。"
另一方面，洛那妥单抗有其独特的毒性谱，包括可逆性肝毒性及渗出风险。安全性分析数据显示，所有患者均经历了治疗相关不良事件，主要包括血液学毒性、疲劳、恶心和皮疹。
发热性中性粒细胞减少症不常见，仅3%的患者报告了3级或更高级别。最常见的3级或更高级别不良事件包括中性粒细胞减少症(26%)、血小板减少症(18%)以及γ-谷氨酰转移酶升高(16%)，且无其他肝毒性迹象。
哈马达尼指出，3级或更高级别的血液学和肝毒性可通过在毒性解决前暂停用药来管理，如果发生持续毒性(>3周)，后续剂量可减少50%。与其他ADC不同，周围神经病变不是常见不良事件。
该药物还起效迅速，与其他免疫疗法和细胞治疗相比，似乎不会引起肿瘤 flare 或肿瘤溶解综合征。这表明它可能在老年或身体状况不佳的患者中与化疗的低剂量或减少周期序贯使用或联合使用。
哈马达尼表示："与所有疗法一样，有些患者特征可能使您选择一种药物而非另一种。"
抗体药物偶联物使用的未来
将ADCs与双特异性抗体联合使用与CAR T细胞等细胞疗法相比，ADCs的物流优势不容忽视。它们的物流优势显著，使其非常适合广泛使用，特别是在社区环境中。
哈马达尼表示，这些药物在社区环境中"得到了很好的采用"。尽管双特异性药物因类似CAR T的毒性(如CRS和ICANS)引入了学习曲线，但它们是"现成可用的疗法，物流上更容易获取，无需进行单采或定制制造，"哈马达尼继续说道。此外，双特异性药物引起的CRS和ICANS的严重程度和频率低于CAR T。双特异性相关CRS通常可通过类固醇和退热药控制，较少需要托珠单抗(Actemra)，而ICANS"要少见得多"，据哈马达尼称。
最关键的是，这些现成可用的组合，如洛那妥单抗加戈利昔单抗，有可能惠及目前无法获得细胞疗法服务的患者。哈马达尼强调，高达"75%的理论CAR候选患者由于无法或不愿前往大型学术医疗中心等障碍而从未接受CAR T细胞治疗。"
哈马达尼表示："我认为对于这些患者，双特异性[疗法]，无论是否与ADC组合，……这些组合理论上可以解决那些无法获得CAR T细胞治疗的患者对细胞疗法的需求。"他认为该组合可能成为"其中一些患者的二线选择。"
尽管承认自己无法准确预测社区采用的速度，但他表示："我愿意打赌这将会发生。"他指出，即使是已经使用双特异性药物的大型私人诊所也证明了广泛采用的可行性。
当前DLBCL中ADCs的格局由创新定义——既通过靶向新型通路(如西罗维单抗维多汀的ROR1)，也通过利用协同组合(如洛那妥单抗和戈利昔单抗)在 heavily pretreated 患者中实现卓越的缓解率。这种双重关注不仅提供了增加的疗效，还提供了物流上更简单的治疗选择，这对扩大主要学术医疗中心以外的可及性至关重要。
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