人工智能驱动的发现、基于电子健康记录的真实世界证据以及虚拟患者建模正在迅速重塑药物重定位，缩短开发周期、扩大治疗应用范围，并加速计算方法的监管认可。
要点摘要
- 药物重定位可缩短开发周期、降低成本，且成功率显著高于传统药物研发。
- 人工智能与机器学习通过复杂数据建模识别新型药物-疾病关联，从而增强药物重定位能力。
- 电子健康记录（EHR）与合成数据革新了临床试验，为传统方法提供了经济高效且符合伦理的替代方案。
- 监管框架正在演进以支持计算方法，各大制药公司的行业应用正加速推进。
- 挑战包括数据质量、互操作性和知识产权问题，但技术的整合有望实现高效药物开发。
重塑药物重定位的关键趋势
- AI模型现可识别新型药物-疾病关联和多药组合，实现更快速、更高成功率的重定位。
- 基于电子健康记录的试验将每位患者成本降至44美元，并能在人群规模上模拟随机对照试验。
- 合成数据与虚拟患者正减少招募需求，并支持监管申报。
- GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂等现有药物类别在神经退行性疾病、成瘾、癌症及心脑血管代谢疾病中展现出不断扩展的疗效。
- 监管机构日益支持计算机模拟证据，推动主要制药公司的行业应用。
制药行业正处于转型的十字路口，传统药物研发范式正被人工智能、电子健康记录（EHR）和合成数据生成所革新。如今的行业从业者正见证药物重定位方法前所未有的加速，有望重塑治疗发现与开发。
药物重定位的当前格局
药物重定位——为现有已批准药物寻找新治疗用途——已成为应对传统药物研发日益严峻挑战的最具前景策略之一。相比传统从头药物研发（需10-17年，每获批疗法成本20-30亿美元，I期试验成功率仅11%），重定位可将开发周期缩短至3-12年，平均成本降至3亿美元，成功率接近30%。
近期市场分析显示，2024年药物重定位市场规模达353.3亿美元，预计将以4.9%的复合年增长率持续增长至2032年。这一增长由多重因素驱动：制药公司对成本效益的压力、人工智能驱动发现平台拓展治疗应用，以及认可计算方法潜力的支持性监管框架。
人工智能与机器学习：新前沿
人工智能与机器学习的整合已从根本上转变药物重定位的能力。现代AI驱动方法（如DeepDrug框架）现利用图神经网络，对异质生物医学网络中基因、蛋白质和药物的复杂相互作用进行建模。这些复杂系统可通过整合基因组、蛋白质组和临床数据集的高级表征，识别新型药物-疾病关联。
近期一项全面系统综述识别出202篇使用计算机模拟方法的文章和48项临床试验，其中76项与药物开发相关。值得注意的是，尽管当前应用多集中于疾病和影像研究，但该方法在历史上因商业潜力有限而服务不足的罕见病和儿科疾病中前景广阔。
例如，DeepDrug方法最近通过靶向神经炎症、线粒体功能障碍和胆固醇代谢通路，为阿尔茨海默病治疗识别出五药联合方案（托法替尼、尼拉帕利、地尔硫卓、泮托拉唑和普伐他汀）。这彰显了现代AI方法如何同时评估多个治疗靶点并预测协同效应。
电子健康记录作为临床试验平台
电子健康记录在临床研究中的应用自早期实施以来已显著演进。当前基于EHR支持的试验展现出卓越的成本效益，每位患者成本介于44至2000美元——远低于传统临床试验。新冠疫情加速了集成EHR研究平台的采用，四级医疗系统已成功在商业EHR系统内开展大规模临床研究项目。
研究人员利用英国临床实践研究数据链（涵盖超1130万患者）建立的方法论框架，彰显了人群规模EHR分析的力量。通过实施先进的倾向评分方法和生存分析技术，研究者能以前所未有的规模和普适性模拟随机对照试验。
当代方法已超越传统高维倾向评分，整合自然语言处理和深度序列模型以估算治疗效果。这些进展解决了从EHR中海量非结构化数据（包括含关键背景信息的医生笔记和患者叙述）提取有效信号的挑战。
合成数据与虚拟患者
虚拟患者生成的出现或许是临床试验方法论中最革命性的发展。合成数据现可增强或替代临床试验中的对照组，解决安慰剂使用的伦理困境，并大幅减少患者招募需求。
近期实施已证明虚拟患者在多种治疗领域的实用价值。一家领先的欧洲生物技术公司成功利用合成数据开发CAR-T细胞疗法，为非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和实体瘤患者创建了基于3000多名患者的高保真数据集。该方法在不使额外患者暴露于实验风险的情况下，验证了安全性假设并优化了给药方案。
FDA对合成数据潜力的认可体现在其与行业伙伴合作的ENRICHMENT计算机模拟试验计划中，最终形成针对计算建模和模拟方法的官方指南文件。监管机构日益接受合成对照组，但强调需针对真实世界结果进行稳健验证。
抗糖尿病药物重定位的当代成功案例
最初启发系统性EHR重定位研究的治疗类别——抗糖尿病药物——持续产出惊人发现。近期荟萃分析证实二甲双胍对多种癌症类型的保护作用，2024年一项涵盖166篇出版物的综合研究显示，其可降低胃肠道癌症（相对风险RR = 0.79）、泌尿系统癌症（RR = 0.88）和血液系统癌症（RR = 0.87）的风险。
然而，重定位格局已远超二甲双胍。GLP-1受体激动剂（最初为糖尿病管理开发）现证明在不断扩展的适应症中有效：
- 神经应用：GLP-1激动剂在帕金森病中展现神经保护特性，艾塞那肽和利司那肽报告了鼓舞人心的II期结果，并推进至后期开发阶段。其机制涉及激活神经元存活通路及减少神经炎症。
- 成瘾医学：司美格鲁肽和利拉鲁肽在酒精使用障碍治疗中展现显著潜力，瑞典基于人群的研究显示治疗期间酒精相关住院率显著降低。此发现彰显了大规模观察性研究生成真实世界证据的力量。
- 心脑血管与肾脏保护：SGLT-2抑制剂已实现显著治疗扩展，当前获批适应症涵盖射血分数保留和降低的心力衰竭、慢性肾脏病及心血管风险降低。近期证据表明其在慢性阻塞性肺病（COPD）管理中具额外益处，包括降低死亡率。
方法论创新与技术进步
现代药物重定位研究已远超简单观察性研究，整合了复杂的因果推断方法论。逆概率加权与深度序列模型的结合，实现了从纵向EHR数据中更稳健的治疗效果估算。这些方法解决了限制早期观察性研究的时间混杂和选择偏倚问题。
在综合性分析中开创的系统方法——涵盖多种癌症类型、治疗比较和缺失数据处理策略的640种模型规格——已成为EHR研究中稳健信号检测的金标准。此方法严谨性确保了可重复性，并最小化了困扰早期重定位研究的假阳性发现率。
当代实施采用先进技巧处理缺失数据，包括通过链式方程的多重插补和逆概率加权，以从不完整临床记录中提取最大信息。这些方法对EHR研究至关重要，因为数据缺失模式常含重要临床信息。
监管演进与行业接受
药物开发中计算方法的监管格局正快速演进。FDA《21世纪治愈法案》明确支持建模与模拟方法，而欧洲监管机构则积极参与合成数据应用。近期指南文件提供了将计算机模拟证据纳入监管申报的框架，成功案例如辉瑞利用计算药理学桥接不同剂型的疗效，无需额外III期试验。
行业采用已显著加速，主要制药公司纷纷设立专门的计算药理学和定量系统药理学部门。罗氏、阿斯利康和百时美施贵宝（BMS）等公司正成功在整个药物开发周期（从早期资产优先排序到上市后监测）部署AI模型。
挑战与未来方向
尽管进展显著，将计算发现转化为临床实践仍面临重大挑战。可重复性问题持续存在：仅24%已发表的计算机模拟临床试验文章提供开源实现，仅20%公开合成数据。这限制了独立验证并延缓方法论进步。
数据质量与互操作性挑战继续制约EHR研究。临床数据系统的异质性、多变的数据质量标准及复杂的隐私法规，为大规模实施制造障碍。然而，加拿大健康信息通道（Canada Health Info Way）等国际举措正解决这些基础设施挑战。
重定位药物的知识产权格局呈现持续挑战，因现有化合物新适应症的专利保护仍复杂。这可能限制全面重定位研究的商业激励，尤其对专利过期药物。
前行之路：整合与创新
药物重定位的未来在于多种技术进步的无缝整合：AI驱动靶点识别、基于EHR的真实世界证据生成、虚拟患者建模及监管科学创新。成功实施需跨越传统孤岛领域的协作，包括学术研究机构、医疗系统、制药公司和监管机构。
精准医学的新兴应用前景广阔，其中AI驱动的患者分层可识别最可能从重定位疗法中受益的特定人群亚组。此方法在最小化开发风险和成本的同时最大化治疗价值。
基于云的计算平台和标准化分析框架使研究能力民主化，有望将重定位研究从大型制药公司扩展至学术机构、生物技术初创企业乃至患者倡导组织。
结论
通过AI驱动方法、EHR整合和合成数据生成实现的药物重定位转型，代表了制药创新的根本性转变。如肿瘤学和神经退行性疾病等各治疗领域的近期成功所证明，这些方法提供了前所未有的机会，为现有药物识别新型治疗应用，同时减少开发周期、成本和患者风险。
对行业从业者而言，当务之要是：在保持严格方法论标准的同时，拥抱这些技术进步。大数据分析、人工智能与监管创新的融合，已创造出系统性药物重定位能比以往更高效解决未满足医疗需求的环境。
未来十年，计算机模拟临床试验方法有望全面成熟，虚拟患者将成为监管申报的常规组成部分，而AI驱动的重定位平台将识别整个制药领域的治疗机会。今日投资这些能力的组织，将最有望引领明日的治疗创新。
展望未来，人类专业知识与人工智能、真实世界证据与合成数据、传统临床试验方法与计算方法的整合，有望解锁数十年来隐藏的治疗潜力。基础研究开创的系统方法现为数字时代的制药开发转型提供了路线图。
药物重定位的革命不仅是技术性的——它代表了我们如何为患者发现、开发和提供新治疗选择的根本性重构。面对降低成本、加速周期和提高成功率的日益压力，这些方法论进步为更高效、更有效和更符合伦理的制药创新指明了道路。
帕尔塔·安比尔（Partha Anbil）处于生命科学行业与管理咨询的交叉领域。他目前担任科福奇有限公司（Coforge Limited）生命科学高级副总裁。
贾扬蒂·安比尔（Jayanthi Anbil）拥有超过15年生命科学行业经验。此前，贾扬蒂在爱康公司（ICON Plc）担任全球商业智能经理。
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