药物发现通常需要两个独立步骤：验证药物能否与有害分子或其受体结合，以及确认药物能否阻断分子与受体的相互作用。但最新研发的一种质谱技术可同步完成这两项检测，显著加快研发进程（ACS Central Science 2026, DOI: 10.1021/acscentsci.5c01944）。
基质辅助激光解吸电离质谱（MALDI-MS）通过激光轰击与能量吸收基质混合的样本，使样本汽化并离子化，从而测定其组分质量。检测结果会显示各组分对应的质量峰，峰高反映样本中该组分的相对含量。
这项新型药物发现方法利用该技术检测蛋白质-蛋白质复合物样本及使其解离的药物。MALDI-MS通过质谱峰高测量复合物与游离蛋白质的相对含量——后者通过其质量特征被识别。当药物导致大量游离蛋白质和少量蛋白质-蛋白质复合物时，即表明其功能效果显著。
![质谱图显示三个峰。两个较小峰分别标注为“RBD”和“ACE2”，较大峰标注为“RBD·ACE2”。SARS-CoV-2病毒（RBD）、游离ACE2受体（ACE2）及其结合复合物（RBD·ACE2）的示意图分别对应各峰。该质谱读数呈现了新冠病毒受体结合域（RBD）、ACE2受体（ACE2）及其结合复合物（RBD·ACE2）的相对含量。]
在结合能力研究中，研究人员通过比较蛋白质与药物结合前后的质量变化进行分析。瑞士联邦理工学院（ETH）分析化学教授雷纳托·泽诺比指出，质量位移越大，表明越多药物分子与蛋白质结合，即结合能力越强。泽诺比团队领导了此项技术研发。
曼彻斯特大学蛋白质组学教授马蒂亚斯·特罗斯特表示，这是MALDI-MS首次用于筛选破坏蛋白质互作的药物——该过程传统上难以研究。“MALDI能在短时间内筛查成千上万种化合物的能力堪称卓越”，特罗斯特评价道。
泽诺比团队应用该方法测试了17种美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物对SARS-CoV-2与ACE2受体复合物的解离效果，并分别检测其与复合物及ACE2的结合能力。（注：SARS-CoV-2受体结合域的质谱峰未纳入分析，因高浓度药物会干扰其质谱响应。）结果显示穗花杉双黄酮与达巴万星在解离蛋白质复合物方面表现相当，但达巴万星引起更大的质量位移，表明其结合能力更优，成为最终胜出者。团队通过病毒检测验证了达巴万星的优越性。
关键突破在于研究人员需在MALDI轰击前使用交联技术稳定蛋白质复合物，通过建立额外化学键防止激光破坏复合物结构。泽诺比表示，虽然交联操作并不复杂，但多数专家未曾考虑此方案——这可能是该技术此前未被开发的原因。
该方法有望助力研究人员快速筛选大量潜在干扰蛋白质互作的药物库。尽管需要为MALDI质谱仪加装高质荷比检测器，但泽诺比强调其成本仅占设备总价的一小部分。
“制药和生物技术公司必将对此产生浓厚兴趣”，特罗斯特预测，“我确信这项技术将被广泛采用”。
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