在患有tau蛋白病变的果蝇中，饮食限制显著延长了寿命。研究人员认为，这可能是由于糖原与tau蛋白之间的相互作用。
科学家们已经证明，神经元中糖原代谢的异常与有害tau蛋白的积累存在关联。热量限制、基因干预和小分子可能对此有所帮助。
糖原与大脑
微管相关蛋白tau（MAPT），简称tau蛋白的异常聚集，是多种神经退行性疾病的重要特征。其中最著名的便是阿尔茨海默病，在该疾病中，tau以过度磷酸化的神经纤维缠结（NFTs）形式累积，从而损害神经元。
另一种不太为人所知的特征是许多此类疾病中出现的糖原代谢异常和累积。糖原是葡萄糖的一种储存形式，当营养水平较低时，身体会将其作为能量来源。它主要存在于肝脏和肌肉中，但脑细胞（主要是星形胶质细胞，也有神经元）也含有少量糖原。
神经元中糖原代谢受损会对学习和记忆造成不良影响，而饮食限制（DR）已被证明可以延长寿命并延缓动物模型中的神经退行性病变。在这项发表于《自然代谢》的新研究中，来自巴克老龄化研究所的科学家们试图理解这两个事实之间可能存在何种联系。
饮食限制挽救寿命
研究人员首先使用了两种果蝇模型。一种表现出野生型tau蛋白的加速累积，另一种则包含一种已知的MAPT突变（R406W），这种突变在人类中会引起一种严重的家族性疾病——额颞叶痴呆伴tau包涵体（FTLD-tau）。
这些果蝇要么自由进食，要么受到热量限制。即使在健康的对照组中，DR也能显著延长寿命。而在两种疾病模型中，效果更为显著。DR几乎完全挽救了因野生型tau蛋白异常累积而导致寿命缩短的果蝇，而在携带突变的果蝇中，差异也非常显著。相应地，在接受DR的果蝇中，神经元死亡水平大幅下降。
对果蝇大脑的蛋白质组学分析显示，与脂肪和糖原代谢相关的通路是受DR影响最为显著的通路之一，并且在tau病变果蝇的大脑中，糖原水平确实升高了。
然而，有趣的是，尽管DR显然具有强大的有益影响，但它似乎并未改变糖原的整体水平。研究人员认为，重要的是糖原周转率。参与这一周转的酶，包括糖原磷酸化酶（GlyP），在接受DR的突变果蝇中被上调。GlyP的过表达使突变果蝇的寿命增加了近70%，并显著减少了神经元死亡。
更多抗氧化剂！
研究人员利用代谢组学和RNA测序研究了GlyP上调的分子效应。令人惊讶的是，能量生产通路，即糖酵解和柠檬酸循环，实际上被下调了。相反，分解糖原产生的葡萄糖被转移到了磷酸戊糖途径（PPP）。其主要功能是生成抗氧化剂：即对抗氧化应激的分子。在糖原分解增强的果蝇大脑中，活性氧（ROS）确实显著减少。
根据研究人员的说法，这至少部分解释了DR和GlyP上调的好处。与此假设一致，用小分子阻断PPP消除了糖原分解的保护作用。该团队还成功通过另一种小分子8-Bromo-cAMP激活GlyP生成途径，重现了基因GlyP过表达的效果。
恶性循环？
随后，研究团队在由诱导多能干细胞（iPSCs）衍生的人类神经元上进行了体外实验，这些细胞来自FTLD-tau患者。同一捐赠者的基因校正细胞被用作对照。研究人员展示了FTLD-tau细胞中糖原累积增加的情况，并测试了通过在患病的人类神经元中过表达糖原分解酶（PYGB）的救援机制。这减少了异常糖原累积，并恢复了线粒体丰度，而线粒体丰度会随着这种疾病下降。
重要的是，通过这些人类神经元，研究团队表明tau蛋白和糖原在细胞内共定位并发生物理相互作用，支持了两者之间直接相互作用可能是问题的一部分这一假设。作者推测，这可能会形成一个有害的恶性循环，tau结合促进糖原累积，而糖原累积反过来又加剧了tau病理和氧化应激。
“我们的发现表明，糖原不仅仅是代谢储备——它可能充当tau的粘性陷阱，形成危险的反馈回路，tau促进糖原堆积，而糖原反过来又推动tau聚集，”该研究的通讯作者潘卡吉·卡帕希博士（Dr. Pankaj Kapahi）对Lifespan.io表示。“打破这个循环可能会在对抗阿尔茨海默病的斗争中开辟新的治疗前沿。”
(全文结束)
