摘要
背景 血浆磷酸化tau217（P-tau217）是一种阿尔茨海默病（AD）的血浆生物标志物，在明显症状出现前可能升高。P-tau217阳性与基于模型预测的症状出现年龄相关，而非临床事件发生时间。具有不同遗传背景但P-tau217水平相似的个体，在是否会发生认知障碍或何时出现认知障碍方面可能存在差异。APOE-ε4携带状态是否能提供超出P-tau217的额外预后信息仍不清楚。
方法 利用来自多个多族裔队列的8,582名个体的数据，我们评估了APOE-ε4携带状态如何改变与血浆P-tau217相关的认知障碍风险和时间。血浆P-tau217作为连续变量进行分析，次要分析进行阳性分析。使用逻辑回归和Cox模型评估基线P-tau217与现患和新发认知障碍的关联，按APOE-ε4分层并在交互模型中进行。使用调整后的生存曲线、受限平均生存时间和加速失效时间模型来预测事件发生时间和风险。通过判别度量（包括AUC、增量R²和Harrell的C指数）以及非参数随机生存森林模型评估预后性能。
结果 在APOE-ε4携带者和非携带者中，升高的P-tau217水平均与后续认知障碍相关，但对认知障碍风险和时间的影响在APOE-ε4携带者中显著更强。在分层荟萃分析中，P-tau217水平的升高与APOE-ε4携带者相比非携带者的基础认知障碍和新发认知障碍相关（OR = 2.25 vs 1.52；HR = 1.76 vs 1.26，每增加1个标准差的P-tau217水平）。每增加1个标准差的P-tau217水平，在APOE-ε4携带者中认知障碍发生时间缩短23%，而非携带者中缩短13%。在症状出现前三到四年，认知障碍无事件生存期出现了具有临床意义的差异。在参数和非参数模型中，P-tau217的预后价值在APOE-ε4携带者中始终更高。
解释 血浆P-tau217水平和APOE基因型现已商业化，可用于估计明显认知障碍发生前的年数。这些发现也可能确定最佳治疗干预时机，特别是在疾病的临床前期。
资金支持 NIH
本研究前的证据 血浆P-tau217已成为阿尔茨海默病的血液生物标志物，APOE-ε4携带状态是阿尔茨海默病最常见的遗传风险因素。先前研究表明，升高的P-tau217水平与认知衰退风险增加相关，可能在明显症状出现前几年就已升高。然而，四个重要问题仍未解决。首先，使用P-tau217的分析模型仅估计认知障碍可能发生的时间。其次，尽管先前研究在淀粉样蛋白病理背景下一起考察了APOE-ε4和P-tau217，但尚不清楚APOE-ε4携带状态是否会改变特定P-tau217水平下的预后，特别是对认知障碍风险和时间的影响。第三，大多数先前研究主要在非西班牙裔白人群体中进行，限制了在不同祖先群体中的普适性。第四，解决时间问题的研究在很大程度上依赖于基于模型预测的症状出现年龄，而非直接观察到的临床记录的事件发生时间。
本研究的附加价值 利用来自多个多族裔队列的8,582名个体的数据，我们研究了APOE-ε4携带状态是否影响使用血浆P-tau217预测未来认知障碍的临床预后。通过使用观察到的临床随访而非预测的发病年龄，我们能够在更具临床相关性的环境中评估风险和时间。较高的P-tau217水平与认知障碍风险增加和更早进展相关，在APOE-ε4携带者中影响显著更强。与非携带者相比，APOE-ε4携带者在相似P-tau217水平下显示出更高的进展可能性和更短的症状无事件间隔。在症状出现前约三到四年，障碍无事件生存期出现了具有临床意义的差异。在常规判别分析和样本外生存预测中，P-tau217在APOE-ε4携带者中显示出最强的预后性能。
所有可用证据的意义 血浆P-tau217似乎不仅提供关于认知障碍是否可能发生的信息，还提供关于症状出现前可能时间窗口的信息。APOE-ε4携带状态细化了这一解释。这些发现共同支持一个更个性化的预后框架，其中特定P-tau217水平的临床意义部分取决于遗传背景，对不同人群组的风险分层、试验富集和早期干预时机具有潜在相关性。
利益冲突声明 作者声明无利益冲突。
资金声明 本工作由美国国家老龄化研究所（NIA）和美国国立卫生研究院（NIH）资助。数据收集和研究活动通过多项资助获得支持，包括加勒比西班牙裔阿尔茨海默病遗传研究（EFIGA: R01 AG067501）、华盛顿高地-因伍德哥伦比亚老龄化项目（WHICAP: R01 AG072474, RF1 AG066107）以及国家转化科学促进中心（NCATS）通过资助编号UL1TR001873的支持。还为威斯康星阿尔茨海默病预防登记处（WRAP: R01 AG027161）、阿尔茨海默病风险纵向队列中的基因组和代谢组数据整合（R01 AG054047, RF1 AG054047）以及威斯康星阿尔茨海默病研究中心（P30 AG062715）提供了额外支持。阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）的数据收集和共享由国家老龄化研究所（美国国立卫生研究院资助U19AG024904）资助。受赠组织是北加州研究与教育研究所。ADNI还获得了国家生物医学成像与生物工程研究所、加拿大卫生研究院以及通过国家卫生研究院基金会（FNIH）的私营部门贡献的支持，包括以下组织的慷慨捐赠：AbbVie；阿尔茨海默病协会；阿尔茨海默病药物发现基金会；Araclon Biotech；BioClinica, Inc.；Biogen；Bristol-Myers Squibb Company；CereSpir, Inc.；Cogstate；Eisai Inc.；Elan Pharmaceuticals, Inc.；Eli Lilly and Company；EuroImmun；F. Hoffmann-La Roche Ltd.及其关联公司Genentech, Inc.；Fujirebio；GE Healthcare；IXICO Ltd.；Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC；Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC；Lumosity；Lundbeck；Merck & Co., Inc.；Meso Scale Diagnostics, LLC；NeuroRx Research；Neurotrack Technologies；Novartis Pharmaceuticals Corporation；Pfizer Inc.；Piramal Imaging；Servier；Takeda Pharmaceutical Company；以及Transition Therapeutics。我们深切感谢所有为本研究做出贡献的参与者、研究人员和合作者。ROSMAP由P30AG10161、P30AG72975、R01AG17917、R01 AG015819、R01 AG34374、U01 AG072572和U01 AG046152支持。HABS-HD的研究由NIA/NIH在资助编号R01AG054073、R01AG058533、R01AG070862、P41EB015922和U19AG078109下支持。
作者声明 我确认已遵循所有相关伦理准则，并获得了必要的IRB和/或伦理委员会批准。哥伦比亚大学医学中心的伦理委员会/IRB为本工作提供了伦理批准。我确认已获得所有必要的患者/参与者同意，并已归档适当的机构表格，且包含的任何患者/参与者/样本标识符对外部研究组（如医院工作人员、患者或参与者本人）不可知，因此不能用于识别个体。我理解所有临床试验和任何其他前瞻性干预研究必须在ICMJE批准的注册机构（如ClinicalTrials.gov）进行注册。我确认手稿中报告的任何此类研究均已注册，并提供了试验注册ID。我已遵循所有适当的研究报告指南，如任何相关的EQUATOR Network研究报告清单和其他相关材料。
数据可用性声明 本研究中分析的数据受以下许可/限制：数据集可通过向华盛顿高地-因伍德哥伦比亚老龄化项目和加勒比西班牙裔阿尔茨海默病遗传研究（EFIGA）提交正式研究申请获取。访问这些数据集的请求应提交至哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心：[URL已删除]。
数据也可通过以下途径从威斯康星阿尔茨海默病预防登记处和威斯康星阿尔茨海默病研究中心获取：[URL已删除]，从阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）：[URL已删除]，从健康与老龄化脑研究（HABS-HD）：[URL已删除]，以及从宗教修道院研究和记忆与老龄化项目（ROSMAP）：[URL已删除]获取。
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