西北大学医学院的一项最新研究发现，糖尿病和肥胖管理药物司美格鲁肽（semaglutide）和替泽帕肽（tirzepatide）通过调节新型神经回路来抑制食欲，相关成果已发表在《临床研究杂志》上。
该研究由内分泌、新陈代谢和分子医学系助理教授丽莎·贝特勒（Lisa Beutler）博士领导，深化了对这些药物作用分子机制的理解，有望推动未来糖尿病和肥胖靶向疗法的优化开发。
肠促胰岛素受体激动剂是一类模拟肠促胰岛素激素作用的药物，通过胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）刺激胰岛素分泌并调节血糖水平。在药理剂量下，它们还能向大脑传递持续饱腹信号，从而实现减重效果。
这类药物（即GLP-1和GLP-1/GIP受体激动剂，商品名为司美格鲁肽和替泽帕肽）已广泛用于糖尿病治疗，近年更扩展至肥胖管理领域。然而，其调节食欲的神经机制及具体作用脑区长期未明。
贝特勒表示：“多年来我们已知这些药物通过大脑作用减重，核心在于抑制食欲，但大脑结构极其复杂，关键问题在于它们究竟作用于大脑哪个区域。”
在本研究中，贝特勒团队聚焦GLP-1和GIP受体激动剂对下丘脑AgRP神经元（已知调控食欲的关键神经元）活性的影响。科学家采用体内光纤光度测定法，观察禁食小鼠在使用GLP-1或GIP受体激动剂后的AgRP神经元活动变化。
实验结果显示，接受GLP-1或GIP受体激动剂的小鼠，其AgRP神经元活性被显著抑制，表明产生饱腹感。贝特勒解释道：“AgRP神经元本在体重下降时激活以促进进食，防止饥饿；而司美格鲁肽和替泽帕肽能有效抵消这一反应。”
她进一步阐释：“这些药物同时激活脑干饱腹信号神经元，并沉默本应活跃的AgRP神经元——后者本会向大脑发出‘需进食，体重正下降’的警告。这种双重机制既抑制食欲，又阻断了减重伴随的反弹饥饿。”
令人意外的是，研究发现GIP信号（而非GLP-1）对向AgRP神经元传递肠道-大脑通信信号至关重要。贝特勒强调：“靶向GIP受体不仅能有效抑制神经元活性，更对日常进食及餐食相关的肠道-大脑通信具有关键意义。”
研究团队下一步将深入探索GIP信号在大脑中的感知位点。贝特勒指出：“GIP对AgRP神经元的作用并非直接，因AgRP神经元本身不表达GIP受体。这是一种间接神经回路效应，我们正着力定位该回路的起始点。”
贝特勒表示，该发现将助力开发更精准的长期肥胖管理疗法，避免药物作用于非目标脑区。她总结道：“我们的目标是研发疗效更佳、耐受性更好且高度靶向的药物，从而减少长期使用多脑区作用药物的必要性。”
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