新型药物组合为个性化白血病疗法铺平道路
新加坡国立大学
编辑：Sadie Harley，审阅：Robert Egan
急性髓系白血病中对维奈托克的耐药机制。来源：Nature Reviews Clinical Oncology (2025)。DOI: 10.1038/s41571-025-01068-0
新加坡国立大学杨潞龄医学院(NUS Medicine)的研究人员发表了一篇关于BH3模拟物的综述——这是一类正在重塑急性髓系白血病(AML)治疗格局的新型药物，AML是最具侵袭性和治疗抵抗性的血液癌症之一。该研究成果发表在《Nature Reviews Clinical Oncology》上。
长期以来，AML一直困扰着临床医生，因为白血病细胞通过过度表达BCL-2家族蛋白来逃避细胞死亡。在健康细胞中，它们具有一种称为细胞凋亡的内置自毁程序，该程序由BCL-2蛋白家族控制。
AML通过抑制细胞凋亡得以存活，使恶性细胞能够抵抗标准化疗。BH3模拟物是直接靶向这些促存活蛋白的小分子抑制剂，可恢复细胞凋亡通路的平衡，使癌细胞死亡。
迄今为止，这类药物中最成功的是维奈托克(venetoclax)，一种高选择性BCL-2抑制剂。临床试验表明，当与标准护理疗法（如低甲基化药物(HMAs)或低剂量阿糖胞苷(LDAC)）联合使用时，维奈托克能显著改善缓解率和生存结果。
这些组合疗法已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于75岁及以上或被认为不适合强化化疗的初诊AML患者。
新加坡国立大学杨潞龄医学院药理学系助理教授、新加坡国立大学癌症研究中心的Alan Prem Kumar博士与美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Courtney DiNardo助理教授共同领导了这项研究。Kumar表示："维奈托克已经改变了AML的治疗格局。首次为那些先前被认为过于虚弱而无法接受强化化疗的患者提供了一种能显著提高其缓解和生存机会的治疗方案。"
研究团队的发现全面概述了BH3模拟物的临床影响，并为优化其使用规划了未来方向。
为得出结论，研究团队对1,000多篇同行评审文章进行了广泛综述，评估了236篇高质量出版物。分析考察了耐药机制、BH3模拟物的治疗影响、分析技术的进步以及下一代治疗策略的发展。
该综述强调了关于BH3模拟物及其在治疗急性髓系白血病中作用的几项重要发现。这些药物表现出强大的抗癌活性，能有效抑制促存活BCL-2蛋白，并证明能够根除具有复杂突变的非分裂白血病细胞。
临床上，维奈托克已经改变了治疗方式，特别是对于曾经被认为过于虚弱而无法接受强化化疗的老年或不适合的患者。
新加坡国立大学医学院药理学系研究团队，从左至右：Lam Hiu Yan博士、Donavan Tan先生和Alan Prem Kumar助理教授。来源：新加坡国立大学医学院
维奈托克的成功也推动了多种旨在进一步改善治疗效果的新药物组合的开发。然而，维奈托克并非万能药。许多患者会复发，因为癌细胞将其生存依赖性转向其他蛋白，如MCL-1或BCL-xL，或在TP53、KRAS和FLT3等基因中产生突变。
"癌细胞具有高度适应性，治疗耐药性仍然是AML治疗中最大的障碍，"新加坡国立大学医学院一年级医学生、该研究的共同作者Donavan Jia Jie Tan解释道。
"通过同时靶向多条通路——通过新药物、组合方案或先进药物递送系统——我们可以关闭逃生路线，提高治疗反应的持久性。"
"BH3和线粒体分析等工具现在正在为针对每位患者癌症生物学量身定制的治疗策略铺平道路，使临床医生能够预测反应并按个体基础完善护理，"Kumar博士研究团队的研究员、该研究的另一位共同作者Lam Hiu Yan博士表示。
"这些信息可以帮助临床医生预测维奈托克是否有效，或者是否应使用针对MCL-1或BCL-xL的替代BH3模拟物。"
"AML治疗的未来在于个性化，"Kumar助理教授表示。"我们不再采用一刀切的方法，而是可以根据每位患者的生物学特性定制治疗，提高有效性并减少不必要的毒性。"
新加坡国立大学杨潞龄医学肿瘤学教授、新加坡国立大学癌症研究所血液学部高级顾问、新加坡国立大学癌症研究所的Chng Wee Joo教授（未参与该研究）补充道："我们现在能够为AML患者，特别是老年人和其他健康状况的患者，提供一种既耐受良好又有效的疗法。"
"我们看到的缓解率和生存率的改善在十年前是不可想象的。下一步是进一步完善这些治疗，使其对全球患者更加精确和易于获取。通过持续研究，我们希望将曾经快速致命的疾病转变为更易于管理的慢性疾病。"
Chng教授还是新加坡国立大学研究与技术副校长办公室生物医学科学研究副总裁，以及新加坡国立大学癌症科学研究所高级首席研究员。
正在进行的临床试验正在探索维奈托克与新型药物（如FLT3抑制剂和靶向CD47的药物）联合使用，有望将益处扩展到更多患者群体。其他靶向MCL-1和BCL-xL的BH3模拟物也正在研究中。
更多信息：Antonino Glaviano等，靶向细胞凋亡的BH3模拟物：转化急性髓系白血病患者的治疗，《Nature Reviews Clinical Oncology》(2025)。DOI: 10.1038/s41571-025-01068-0
提供方：新加坡国立大学
引用：新型药物组合为个性化白血病疗法铺平道路 (2025年10月23日)
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