骨关节炎是一种疼痛性疾病，其中软骨——关节之间的保护性缓冲垫——逐渐退化。这种进行性的关节疾病在美国影响超过3200万人，最终可能导致骨头摩擦、关节僵硬和每次移动都会感到疼痛。
骨关节炎的风险受多种因素影响，包括受伤、肥胖、衰老和遗传。最近的研究表明，近一半的骨关节炎风险是由遗传因素引起的，这引发了利用遗传数据开发阻止关节组织进一步退化的疗法的兴趣。
然而，要开发新的疗法，研究人员首先必须确定直接导致骨关节炎发展的“因果”基因。北卡罗来纳大学瑟斯通关节炎研究中心的多学科研究团队，包括Doug Phanstiel博士、Richard F. Loeser Jr.博士和Brian Diekman博士，已经在这方面取得了突破。
该团队的新研究确定了13个被称为“高概率风险基因”的基因，这些基因直接导致关节组织损失，大大增加了患骨关节炎的风险。他们的研究成果发表在《细胞基因组学》上，填补了定义治疗遗传靶点的重要知识空白。
“虽然有许多研究发现了超过100个与骨关节炎相关的‘风险区域’，但很少有研究找到了因果基因，”Loeser说，他是北卡罗来纳大学瑟斯通关节炎研究中心主任，同时也是Joseph P. Archie Jr.杰出医学教授。“如果我们能确定因果基因，我们可以利用这些信息为骨关节炎定义新的遗传治疗靶点。”
骨关节炎是最常见的关节炎形式。像Loeser这样的风湿病学家通常建议患者使用非甾体抗炎药、锻炼和减肥来管理症状。然而，目前还没有任何方法可以阻止疾病的进展。
这项最新的研究始于2022年，当时Phanstiel、Loeser和Diekman着手寻找新的骨关节炎风险基因，以便进一步研究用于治疗开发。
研究团队结合了多个领域的专业知识来进行协作研究。Loeser的实验室首先从100多名人类捐赠者那里收集了关节组织，以建立疾病细胞模型。在实验室中培养细胞并引入诱导类似骨关节炎状态的分子后，他们可以在活体控制环境中研究该状况。
Phanstiel，作为细胞生物学和生理学系的副教授，利用其实验室在基因组学和生物信息学方面的专长生成了基因表达数据，并计算识别与骨关节炎风险相关的基因。Brian Diekman博士，北卡罗来纳大学和北卡罗来纳州立大学联合生物医学工程系的副教授，也是基因编辑专家，领导了后续研究，以确定因果基因在骨关节炎中扮演的角色。
通过基因组学方法，他们确定了13个高概率影响骨关节炎遗传风险的基因。其中六个基因是科学家们首次发现与关节疾病有关。新发现的基因值得注意的是，它们可以提供关于一系列可能促成骨关节炎的生物过程的新见解。
“有些基因在骨关节炎或相关病理过程中已有已知作用，而其他基因的功能尚不清楚，”Phanstiel说，他也是北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的成员。
“很可能骨关节炎的风险是由影响不同发育时间点和生物条件下的多种过程的遗传因素驱动的。”
现在这13个基因已被确认，研究团队计划继续在多个方面开展工作。首先，团队正在扩大当前研究，纳入更多捐赠者的样本和多种细胞类型，以识别更多与骨关节炎相关的基因。
研究人员还在进行研究，以更好地了解新发现的因果基因启动的生物过程。与此同时，团队正在进行药物筛选研究，以寻找针对感兴趣生物途径的药物化合物。
“我们的希望是能够找到新的治疗方法，在关节损伤最早阶段阻止其进展，防止许多骨关节炎患者经历的疼痛和残疾的发展，”Loeser说。
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