几十年来，科学家们一直致力于为患有阿尔茨海默病（一种以认知能力下降为特征的进行性神经退行性疾病）的人开发治疗方法。随着全球病例的增加，这一任务变得更加紧迫。据《柳叶刀·公共卫生》杂志的一项研究报道，到2050年，全球患痴呆症的成年人数预计将几乎翻三倍，达到1.53亿。阿尔茨海默病是痴呆症的主要形式，占病例的60%至70%。
近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一些针对大脑中β-淀粉样蛋白沉积的药物。这种蛋白质的异常生长被认为会触发另一种名为tau的蛋白质缠结，并导致阿尔茨海默病——至少根据自1991年首次提出的主导淀粉样级联假说是这样认为的。
然而，在过去几年中，与该假说相关的数据和药物陷入了关于数据完整性、监管批准和药物安全性的各种争议之中。尽管如此，该假说仍然主导着研究和药物开发。根据《科学》杂志报道，在2021年至2022财年，美国国立卫生研究院（NIH）花费约16亿美元用于涉及淀粉样蛋白的项目，约占该机构阿尔茨海默病总资金的50%。仔细研究最近批准的药物数据表明，该假说并不完全错误，而是不全面。
几年前，范德比尔特大学的神经学家马修·施拉格发现了支持该假说的论文中可能存在图像篡改的情况，包括一篇有影响力的2006年《自然》研究，该研究最终被撤回。大约在同一时间，FDA批准了靶向β-淀粉样蛋白的药物。
2021年6月，FDA根据“加速批准”计划批准了aducanumab，这是一种靶向β-淀粉样蛋白的药物，用于诊断为阿尔茨海默病的患者。该途径允许在严重或危及生命的疾病且几乎没有治疗选择的情况下，有条件地授权药物。如果药物影响替代终点（即体内可测量的东西），例如在这种情况下，减少或预防症状的β-淀粉样蛋白斑块积聚，则可以有条件批准。
支持aducanumab使用的数据不完整且相互矛盾，约40%的临床试验参与者出现了脑肿胀或出血。值得注意的是，FDA忽视了独立顾问委员会的建议，决定批准该药物。施拉格公开批评了这一决定；与此同时，《纽约时报》报道，三位专家因此辞职。他们对FDA违背委员会几乎一致的投票结果感到不安。FDA还因未能提供令人信服的决策理由而受到批评。
受aducanumab争议和安全性及有效性证据不足的影响，医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）采取了不同寻常的步骤，分析了有关aducanumab及其他正在开发的用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体的临床数据。CMS负责确定是否报销医疗产品。该机构认为“合理和必要”的产品是安全有效的，不是实验性的，并适合Medicare患者。CMS通常将大部分覆盖决定留给与之签约的个别健康计划。但在医疗技术的安全性和有效性存在高度不确定性的情况下，CMS会进行全国覆盖决定。随后，CMS发布了一份官方通知，指出Medicare报销将主要限于获得常规批准而非加速批准的阿尔茨海默病抗体。要求受益人请求访问常规批准的阿尔茨海默病抗体时，必须加入上市后患者登记，以收集额外数据。
接下来获得批准的药物是lecanemab，它也靶向β-淀粉样蛋白。该药于2023年1月获得加速批准；同年晚些时候，它获得了常规批准，从而为CMS报销铺平了道路。这次没有出现监管争议。Lecanemab在早期阿尔茨海默病患者中表现出适度的认知益处。然而，试验参与者暴露于中等程度的脑肿胀和出血风险，少数人死亡。关于lecanemab安全性的质疑引发了研究人员对其使用风险的争论。
尽管在研究环境中观察到的数据表明认知能力下降有所减轻，但尚不清楚这是否在现实世界中为患者提供了具有临床意义的改善。专家们表达了乐观和谨慎的态度。
2024年7月，FDA批准了第三种阿尔茨海默病抗体donanemab。与前两种批准不同，这种新疗法仅在β-淀粉样蛋白形成斑块的后期阶段靶向它。它的疗效与lecanemab相似，安全风险也相当。
加州大学旧金山分校医学教授埃里克·维德认为，“lecanemab和donanemab试验的结果突显了阿尔茨海默病本身的复杂性。”这些药物清除淀粉样蛋白的能力，加上其对认知测量的轻微影响，表明淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默病进展的一个因素——但不是唯一的因素。
多伦多西部医院临床神经学家、多伦多大学医学教授唐纳德·韦弗同意一些靶向淀粉样蛋白药物的适度疗效确实为该假说提供了合理性，但他表示“淀粉样蛋白绝不是全部”。基于自己的研究发现，韦弗在《对话》杂志上写道，他认为β-淀粉样蛋白是一种“正常存在的分子，是大脑免疫系统的一部分”。但在感染或其他创伤事件中，β-淀粉样蛋白无法区分入侵的病原体和宿主脑细胞，可能会攻击两者，进而导致慢性、进行性的脑细胞功能丧失，最终引发痴呆。
另一项研究表明，免疫系统的反应可能不会赋予淀粉样蛋白任何保护特性，而是大脑的免疫反应促进了神经炎症和淀粉样蛋白和tau的积累，从而导致神经退行性变。
为了应对潜在有害的神经炎症和蛋白质积累，德克萨斯大学健康科学中心的科学家目前正在研究抗逆转录病毒HIV药物拉米夫定的治疗效果，该药物可能减少tau缠结和脑部炎症。这项研究是在一项大规模观察性研究之后进行的，该研究表明，服用这类药物的HIV患者患阿尔茨海默病的比例较低。
此外，阿姆斯特丹大学医学中心的研究人员正在进行一项涉及另一种HIV药物依非韦伦的研究。动物模型和干细胞研究表明，依非韦伦减少了β-淀粉样蛋白和tau的积累。研究假设，阿尔茨海默病患者脑细胞中胆固醇的积累直接导致tau缠结和淀粉样斑块的形成。依非韦伦可能减少脑胆固醇。
最后，亚利桑那州立大学和Banner阿尔茨海默病研究所的研究人员于12月发表了一项研究，探讨了一种常见疱疹病毒与阿尔茨海默病之间的可能联系。对于某些因病毒引起的慢性肠道感染的人来说，该病毒可能通过连接肠道和大脑的迷走神经传播到大脑。在那里，它会改变神经免疫系统，进而触发与阿尔茨海默病发展相关的变化，包括炎症和β-淀粉样蛋白和tau缠结。如果病毒与阿尔茨海默病之间的联系得到证实，抗病毒药物可能被用来治疗该疾病。
随着所有这些新研究的展开，阿尔茨海默病的更多谜团可能会被揭开，并揭示它们之间的关系，或许是由我们的免疫系统介导的。最终，成功攻克阿尔茨海默病可能需要一个多方面的方法，针对多个病因，包括淀粉样蛋白和tau的积累。
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