研究快速生长的现有降压药物肼屈嗪(hydralazine)的科学家们意外发现,它可能具有抗击癌症的潜力。
肼屈嗪自20世纪50年代以来一直用于治疗高血压,但直到现在,人们还不完全清楚它的确切作用机制。
"它源自药物发现的'前靶点'时代,当时研究人员首先依赖在患者身上观察到的现象,之后才尝试解释其背后的生物学原理,"参与该研究的宾夕法尼亚大学医师科学家Kyosuke Shishikura在大学的新闻稿中表示。
Shishikura和更广泛的研究团队发现,肼屈嗪直接作用于一种名为2-氨基乙硫醇双加氧酶(2-aminoethanethiol dioxygenase, ADO)的小型但关键的酶。
这种酶就像细胞的氧气传感器,在氧气水平低时帮助细胞存活。这有助于胶质母细胞瘤等快速生长的肿瘤,胶质母细胞瘤是一种侵袭性脑癌,难以治疗且几乎总会复发。
肼屈嗪自20世纪50年代就已存在,传统上用于治疗高血压,但研究人员此前并不完全了解其作用机制。在胶质母细胞瘤等快速生长的癌症中,肿瘤细胞增殖如此迅速,以至于其血液供应无法跟上。这意味着肿瘤的部分区域得不到足够的氧气。
在低氧环境中,普通细胞会死亡,但研究表明,肿瘤细胞会启动特殊的生存系统,帮助它们即使在缺氧情况下也能继续分裂。其中一个系统就涉及ADO酶。
"ADO就像一个警报器,一旦氧气开始下降就会响起,"宾夕法尼亚大学化学系助理教授、该研究的研究员Megan Matthews在同一新闻稿中表示。
研究团队使用了多种先进技术——包括分析分子结构的X射线晶体学——来确定肼屈嗪如何与ADO结合。他们发现,肼屈嗪通过与ADO结合并使其停止工作来消除这种警报。这关闭了细胞的氧气反应系统——对于癌细胞来说,迫使它们停止分裂。
为了测试这一发现,研究团队在实验室中用肼屈嗪处理了人类胶质母细胞瘤细胞。三天后,他们发现细胞停止了增殖,变得更大更扁平。研究人员指出,这些细胞已进入一种称为"衰老"的永久"睡眠模式"。
虽然这种药物没有直接杀死细胞,但它剥夺了它们生长和扩散的能力。
根据纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的说法,这对于控制像胶质母细胞瘤这样极难治疗且即使经过手术和化疗后也经常复发的癌症来说,是一个巨大的进步。由于肼屈嗪已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,研究人员希望它能比全新药物更快地被重新用于癌症治疗。
研究人员指出,到目前为止,实验仅在细胞培养中进行,尚未在动物或人体中进行。下一步将是测试ADO是否能在活体系统中安全有效地被阻断。
新闻稿强调,这一发现只是药物重新定位的起点,还不是临床治疗方法。
正如Matthews所说:"了解肼屈嗪在分子水平上的作用机制,为更安全、更有选择性的治疗方法提供了路径。"
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