在乌得勒支大学（Utrecht University）的一个安静实验室中，研究人员开发出一种工具，让您能够实时观察生命中最严重的危机之一如何上演。在每个细胞内部，DNA会发生断裂、修复，有时甚至无法愈合。过去，您只能通过静态快照来了解这一过程。如今，一种新型荧光传感器使科学家能够在活细胞乃至活体动物内部追踪完整故事。
这项工作将基础细胞生物学与癌症研究、药物安全测试及衰老科学紧密联系起来。它为您呈现DNA损伤与修复的动态画面，而非一堆遗漏大部分关键过程的静态图像。
洞察日常DNA损伤的新窗口
每一刻，您的DNA都面临阳光、化学物质、辐射和正常新陈代谢的攻击。您的细胞能快速修复大部分损伤。当修复出错时，可能导致癌症、加速衰老及其他严重疾病。
数十年来，科学家试图理解这些修复系统，但最佳工具迫使他们必须先杀死并固定细胞才能拍照。这种方法仅显示损伤曾发生的位置，而非其形成、变化和消失的过程。您只能推断故事，却无法亲眼目睹其展开。
乌得勒支团队决心改变这一现状。他们设计了一种荧光“传感器”蛋白，能在DNA断裂位点发光，随后自动脱离，整个过程细胞保持存活和正常运作。该传感器读取特定损伤信号，并在显微镜下将其转化为可见光。
首席研究员通贾伊·鲍贝克（Tuncay Baubec）简洁描述了这一理念：他希望找到一种“不干扰细胞”的方式深入观察细胞内部。
构建温和的DNA损伤传感器
该团队并未完全从头发明，而是借用了细胞自身的工具部件。他们聚焦于一种天然蛋白质的微小区域，该区域通常协助识别受损DNA。当细胞检测到危险断裂时，这一区域会短暂附着于出现的化学标记上。
“我们的传感器与众不同，”鲍贝克表示，“它由细胞已使用的天然蛋白质部件构建而成。它能自行附着并脱离损伤位点，因此我们观察到的是细胞的真实行为。”
为使传感器可见，研究人员将此结合区域与荧光标签融合。当DNA断裂时，标记出现，传感器短暂结合，显微镜下便显现亮斑。由于这种相互作用温和且可逆，探针点亮断裂点时不会阻塞或延缓修复机制。
负责设计和测试该工具的生物学家里卡多·卡多索·达席尔瓦（Richard Cardoso Da Silva）回忆起传感器首次验证成功的场景：“我正在测试某些药物，发现传感器点亮的位置与商用抗体完全一致，”他说，“那一刻我意识到：这一定会成功。”
从静态快照到实时影像
与旧方法的差异极为显著。过去，若要追踪修复过程中的十个时间点，通常需要十个独立的细胞培养皿和十次单独实验。每个培养皿必须在不同时间点进行处理、固定和染色。
如今，借助乌得勒支传感器，您可以连续数小时追踪同一组细胞。您能观察到损伤何时出现、修复因子到达的速度，以及亮斑消失所需时间。卡多索·达席尔瓦解释道，您将获得更丰富数据、更精细细节，最重要的是，呈现与活细胞内真实情况匹配的视角。
关键的是，团队验证了该探针表现得如同安静观察者。在人类细胞系中，修复蛋白仍正常聚集于断裂位点。通过随时间推移损伤标记的消失所测量的修复时机，与未携带传感器的细胞一致。损伤后细胞存活率保持不变。传感器仅观察过程，而非引导过程。
从培养皿细胞到活体生物
研究人员希望确认该工具在真实身体中——细胞存在于复杂组织的环境——是否依然有效。乌得勒支大学（Utrecht University）的合作者将传感器引入生物学常用模型秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。
在线虫生殖系（生殖细胞形成区域），传感器在减数分裂（meiosis）期间亮起，此阶段细胞为基因重组而故意断裂并修复DNA。当团队降低通常制造这些刻意断裂的SPO-11酶水平时，亮斑急剧减少。这一结果表明该工具能捕捉活体动物中的自然损伤事件。
该探针在基因组难以研究的区域同样表现出色。在小鼠干细胞中，它在染色体中心附近密集重复DNA内部检测到断裂。许多工具在如此紧密包装的区域难以运作，但此传感器仍能精准定位损伤信号，从而提升您在整个基因组范围内研究断裂的能力。
绘制全基因组损伤图谱
团队随后测试了传感器是否能识别靶向切割而不仅是随机损伤。利用将切割酶导向一个或少数精确位点的基因编辑系统，他们观察到传感器恰在断裂发生处形成明亮焦点。当使用仅能结合DNA但无法切割的失活版切割酶时，传感器不再在这些位点聚集。这证实它响应真实断裂，而非仅对DNA上的蛋白质作出反应。
在最终更全面的测试中，团队使用了一种特殊酶可诱导人类细胞基因组产生大量可控断裂的细胞系。他们将传感器与基于测序的方法结合，以定位其结合位置。结果以高精度匹配了超过一千个位点的已知损伤标记。在许多情况下，该探针甚至可替代这些定位实验中的抗体。
呈现更真实的细胞应激视图
综上，这些测试表明乌得勒支传感器比早期方法提供更清晰、更动态的DNA损伤与修复画面。该传感器适用于不同细胞类型、基因组拥挤区域及完整生物体，能同时识别故意断裂和有害断裂。它还报告由细胞自身信号系统标记的损伤，随后让细胞继续正常工作。
对读者而言，情感重量在于它揭示了您自身身体的真相：在您每个细胞内部，隐形的断裂与修复每日上演。这一新工具将隐秘的抗争转化为您能实时逐帧观察的景象。
研究的实际应用
尽管该传感器并非疗法，但它可能深刻塑造未来医学与生物学。在癌症研究中，许多药物通过破坏肿瘤细胞（tumor cells）的DNA发挥作用。借助此工具，科学家可观察不同肿瘤修复损伤的速度及哪些药物能压倒这些修复。这有助于为患者匹配对其特定癌症最有效的治疗，减少仅引发副作用的药物暴露。
药物安全测试也可能变得更准确且成本更低。如今，许多实验室依赖基于抗体的方法测量新化合物导致的DNA损伤。鲍贝克指出：“临床研究人员常使用抗体进行评估。”新传感器可加速测试、降低成本并提升测量精度，为您提供更安全的药物和更清晰的标签说明。
衰老研究同样受益。由于累积的DNA损伤和修复失败与年龄增长相关，科学家现在可追踪这些过程在细胞、组织乃至完整动物生命周期中的变化。这有助于解释为何某些细胞衰老更快，以及为何某些人对特定疾病风险更高。
该传感器还为环境与职业健康带来实用益处。研究人员可利用它研究污染（pollution）、辐射或工业化学物质如何影响活细胞内的DNA。这些知识能指导法规制定、工作场所防护及降低有害物质暴露的个人选择。
在科学前沿，该工具为生物学家提供了将断裂发生位置与时间同后续突变、染色体变化及疾病风险关联的途径。它很可能催生基因组稳定性新模型，并为染色质结构如何影响修复的理论提供更真实的检验。简言之，它让您更接近理解细胞如何终身维系DNA稳定，以及这种平衡有时为何失效。
研究结果已在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）期刊。
【全文结束】
