阿尔茨海默病患者的认知衰退程度因人而异，现有医学检测难以准确预测。南加州大学凯克医学院的研究人员对两类相关研究中无症状的临床前期阿尔茨海默病患者进行分析，发现三种截然不同的衰退模式：稳定型、缓慢认知衰退型和快速认知衰退型。在约六年的研究期间，约70%的参与者保持稳定状态。这项由美国国立卫生研究院部分资助的研究成果已发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
南加州大学凯克医学院埃普斯坦家族阿尔茨海默病治疗研究所神经学教授兼生物统计学副主任、论文通讯作者迈克尔·多诺休博士表示："大多数研究关注参与者的平均水平，这会让人误以为所有人都以相同速率缓慢恶化。但我们发现这种方法掩盖了人与人之间的重大差异，表明阿尔茨海默病的变异性比通常描述的更为复杂。"
虽然先前研究提示阿尔茨海默病患者的衰退速率各不相同，但本研究是首批将这些模式与生物标志物数据关联的研究之一。研究人员测试了特定血液检测和脑部扫描等生物标志物，能否预测哪些患者可能保持稳定状态、哪些可能恶化。他们的模型对参与者的分类准确率约为70%。
尽管需要进一步完善，但这类预测工具未来可能为阿尔茨海默病患者提供更准确的预后评估。更精准的预测模型也有助于开展更有效的潜在治疗方法临床试验。研究人员认为，当前试验可能因假设所有患者遵循相同病程而过度简化了疾病复杂性。
凯克医学院博士后学者、研究第一作者任鹏（托尼）李博士表示："这些结果表明，我们可能需要重新思考临床前期阿尔茨海默病的临床试验设计。许多阿尔茨海默病患者在研究期间保持稳定，这使得判断治疗是否有效变得困难。识别出更可能恶化的患者群体，可使临床试验更高效、信息量更大。"
认知衰退模式分析
研究人员分析了"无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗"(A4)研究的数据，这是一项针对单克隆抗体索拉内组单抗的临床试验。他们还纳入了"纵向淀粉样蛋白风险与神经退行性变评估扩展"(LEARN)研究数据，该研究针对脑内淀粉样蛋白水平未升高的受试者——淀粉样蛋白水平升高是阿尔茨海默病的早期征兆。
在试验前及试验期间，参与者完成了一系列测量记忆、注意力和思维能力的认知测试。研究人员通过这些测试分数追踪其认知衰退速率，并采集了脑部扫描和血液检测数据，包括磷酸化tau蛋白(P-tau217)——tau蛋白是阿尔茨海默病的标志性蛋白之一。
数据分析揭示了三种不同的认知衰退轨迹：稳定型(无变化或改善)；缓慢衰退型(测试分数逐渐下降)；快速衰退型(测试分数迅速且显著下降)。表现为缓慢或快速衰退的参与者，在研究开始时P-tau217水平更高，脑部扫描显示的tau蛋白水平也高于保持稳定状态的参与者。他们的海马体体积更小——海马体是与记忆相关的大脑区域，也是阿尔茨海默病最早受损的区域之一。利用生物标志物数据，研究人员能以约70%的准确率预测参与者是可能保持稳定还是恶化。
多诺休表示："P-tau217是预测哪些参与者可能衰退的最强指标之一，但我们仍无法精确预测个体患者的疾病进展。"
重新思考阿尔茨海默病临床试验
下一步重要工作是优化模型，更准确地预测哪些患者将快速衰退。增加更多血液检测、脑部扫描或其他生物标志物可能是实现这一目标的途径。
研究结果也揭示了阿尔茨海默病预防研究面临的主要挑战：在疾病早期阶段，许多参与者即使未经治疗也可能保持稳定，这使得判断药物是否有效变得困难。研究人员认为，未来试验应减少对平均结果的关注，更多聚焦于不同的衰退模式。
接下来，多诺休及其同事计划研究模型中的"异常值"——被预测为保持稳定但实际恶化的参与者，或被预测将衰退却保持无症状的参与者。
多诺休提出："某些患者的特殊之处是什么，使他们更具韧性？这些见解能否被用来延缓其他人的阿尔茨海默病进展？"
研究背景
除多诺休和李外，本研究的其他作者包括南加州大学凯克医学院南加州大学埃普斯坦家族阿尔茨海默病治疗研究所的奥利弗·兰福德、雷玛·拉曼和保罗·艾森；加州大学旧金山分校精神病学系的菲利普·S·因塞尔；以及布里格姆妇女医院、麻省总医院和哈佛医学院阿尔茨海默病研究中心的雷萨·A·斯珀林。
本研究由公私慈善合作伙伴关系资助，包括美国国立卫生研究院国家衰老研究所的拨款[R01 AG063689, U19AG010483, U24AG057437和R01AG079142]；礼来公司；阿尔茨海默病协会；通过国家卫生研究院基金会的加速药物伙伴关系；GHR基金会；戴维斯阿尔茨海默病预防计划；尤吉尔巴基金会；匿名基金会；以及对布里格姆妇女医院的额外私人捐赠，同时获得Avid放射性药物公司、Cogstate、阿尔伯特·爱因斯坦医学院和神经疾病基金会的实物支持。埃普斯坦家族基金会还提供了其他资助。
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