研究发现，慕尼黑亥姆霍兹中心、慕尼黑工业大学和慕尼黑大学医院的研究人员揭示了一种保护神经细胞免受早逝（称为铁死亡）的机制。该研究首次提供了分子证据，证明铁死亡可在人脑中驱动神经退行性变。这些发现为开发未来疗法开辟了新途径——特别是针对严重的早发性儿童痴呆症。
保护神经细胞的酶
为什么神经元会在痴呆症中死亡——这一过程能否被延缓？由慕尼黑亥姆霍兹中心细胞死亡与代谢研究所所长、慕尼黑工业大学转化氧化还原生物学讲席教授马库斯·康拉德教授领导的国际团队，在《细胞》杂志中描述了神经元如何保护自身免受铁死亡侵害。
这一防御机制的核心是硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。编码GPX4的基因发生单一突变，即可破坏该酶功能中一个关键且此前未知的组成部分。在受影响的儿童中，这会导致严重的早发性痴呆症。当GPX4完全正常工作时，它会将一个短蛋白环——一种"鳍状结构"——插入神经元细胞膜内侧，使酶能够中和有害物质脂质过氧化物。
沿细胞膜"冲浪"
"GPX4有点像冲浪板，"康拉德解释道，"它的'鳍'浸入细胞膜中，沿着内表面滑行，同时快速清除脂质过氧化物。"在早发性痴呆症患儿中发现的单一错义突变改变了这种鳍状蛋白环：酶无法正确插入膜中以执行其细胞保护功能。脂质过氧化物随后自由破坏细胞膜，触发铁死亡和细胞破裂，导致神经元死亡。
该研究始于美国三名患有极罕见早发性儿童痴呆症的儿童。三人均携带GPX4基因的相同变异，称为R152H突变。研究人员利用一名患病儿童的细胞样本，更详细地研究了该突变的影响，并将细胞重编程为类干细胞状态。从这些重编程干细胞中，他们随后生成了皮层神经元和类似早期脑组织的三维组织结构——即所谓的脑类器官。
实验证据证实：功能性GPX4缺失引发痴呆
为了解整个生物体层面发生的情况，研究团队将R152H突变引入小鼠模型，从而特异性改变不同神经细胞类型中的GPX4酶。由于GPX4功能受损，这些动物逐渐出现严重运动障碍，大脑皮层和小脑中出现死亡神经元，并伴随强烈的神经炎症反应——这种模式与患病儿童的观察结果高度吻合，且与神经退行性疾病特征极为相似。
同时，研究人员分析了实验模型中丰度发生变化的蛋白质。他们观察到与阿尔茨海默病患者极为相似的模式：阿尔茨海默病中增加或减少的众多蛋白质，在缺乏功能性GPX4的小鼠中同样出现失调。这表明铁死亡应激不仅可能在该罕见早发性障碍中起作用，还可能影响更常见的痴呆症形式。
痴呆症病因新视角
"我们的数据表明，铁死亡可以是神经元死亡的驱动因素——而不仅仅是副作用，"该研究共同第一作者斯文娅·洛伦茨博士表示，"迄今为止，痴呆症研究往往聚焦于大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的β-淀粉样蛋白斑块。我们现在更强调细胞膜损伤在启动这种退行性变过程中的首要作用。"
初步实验还显示，在细胞培养和小鼠模型中，使用特异性抑制铁死亡的化合物，可以延缓由GPX4缺失触发的细胞死亡。"这是一个重要的原理验证，但尚非疗法，"慕尼黑大学医院内科和肾脏病学专家、共同第一作者托拜厄斯·赛伯特博士表示。该研究另一位共同第一作者亚当·瓦希达博士补充道："从长远看，我们设想通过基因或分子策略稳定这一保护系统。但目前，我们的工作显然仍处于基础研究领域。"
基础研究助力疾病根源探索
该研究源于一个经过多年发展的研究网络，汇集了遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学领域的全球数十位科学家。"我们花了近14年时间，将单一酶中一个尚未被认知的微小结构元素与严重人类疾病联系起来，"马库斯·康拉德表示，"此类项目生动证明，若要真正理解痴呆症等复杂疾病及其他神经退行性疾病，我们必须为长期基础研究和国际多学科团队提供充足资金支持。"
关于慕尼黑亥姆霍兹中心
慕尼黑亥姆霍兹中心是领先的生物医学研究中心。其使命是在快速变化的世界中开发突破性健康解决方案。跨学科研究团队专注于环境触发疾病，特别是糖尿病、肥胖症、过敏症和慢性肺部疾病的治疗与预防。研究人员借助人工智能和生物工程的力量，加速将成果转化为患者应用。该中心拥有约2500名员工，总部位于慕尼黑/纽厄赖赫贝格，是德国最大的科学组织亥姆霍兹协会的成员，该协会拥有43000多名员工和18个研究中心。
研究人员简介
马库斯·康拉德教授任慕尼黑亥姆霍兹中心细胞死亡与代谢研究所所长，同时担任慕尼黑工业大学转化氧化还原生物学讲席教授
亚当·瓦希达博士任慕尼黑亥姆霍兹中心细胞死亡与代谢研究所博士后研究员
斯文娅·洛伦茨博士任慕尼黑亥姆霍兹中心细胞死亡与代谢研究所博士后研究员
托拜厄斯·赛伯特博士任慕尼黑大学医院内科与肾脏病学专家
【全文结束】
