贝勒医学院、德克萨斯儿童医院的詹和丹邓肯神经研究所（Duncan NRI）及其合作机构的研究人员对导致雷特综合征的分子变化有了新的见解。雷特综合征是一种严重的神经疾病，由编码甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）的基因突变引起。
研究团队在《神经元》杂志上报告称，成年期MeCP2的丧失会导致数百个基因立即进行进行性失调——一些基因被激活，而另一些则被抑制——这些变化发生在任何可测量的神经系统功能障碍之前。
MeCP2蛋白主要在神经元中高表达——大脑细胞中，像乐队指挥一样，MeCP2指导数百个基因的表达。当突变产生一个非功能性的MeCP2蛋白时，指挥不再存在，无法指导正常脑功能所需的基因和谐表达。基因表达的不协调最终导致雷特综合征。
“在目前的研究中，我们的目标是更好地了解MeCP2功能丧失后发生的分子变化。先前的研究试图通过研究表现出严重症状的动物来解决这个问题。然而，很难将由MeCP2丧失引起的分子变化与发育过程或病态神经元的次级变化区分开来，”第一作者Sameer S. Bajikar博士说。他在Huda Zoghbi博士的实验室完成了该项目的大部分工作，目前是弗吉尼亚大学的助理教授。
在一个生物体的发育过程中，许多基因被表达和抑制——许多‘和声’同时演奏，形成复杂的乐章。区分缺乏MeCP2产生的‘和声’和其他‘和声’可能具有挑战性。
研究人员寻找一种方法来简化复杂的和声，以便能够识别那些来自MeCP2失调的和声。由于MeCP2功能在整个生命中都是必需的，MeCP2指挥在生物体整个生命周期中都是活跃的，这启发研究人员关注成年期，这是一个发育已经完成，不再有发育乐章演奏的时间段。
“我们在成年小鼠中条件性删除了Mecp2，这重现了从胚胎期开始删除Mecp2的雄性动物中观察到的所有特征性缺陷和早死。然后，我们系统地评估了成年后Mecp2缺失后的基因表达以及涉及基因表达调节的事件，”Bajikar说。
“我们发现，成年期Mecp2的删除在Mecp2丢失后很早就改变了许多基因的表达，一些基因的表达增加，而另一些则减少。这些基因表达的变化随着时间的推移变得更加明显，并且与Mecp2生殖系敲除小鼠的情况相似。”
“这些数据揭示了一个独立于任何发育贡献的驱动疾病的分子级联反应——我们能够识别出由MeCP2失调产生的‘和声’。”
研究团队还发现，持续上调和下调的基因都高度标记了甲基化学基团。胞嘧啶甲基化在基因内及其附近调节其表达。许多因MeCP2丢失而失调的基因直接与神经元功能相关，其中一些基因已被证明可以直接调节MeCP2驱动的疾病。
该研究的关键发现之一是，神经回路水平的缺陷发生在基因表达失调之后，表明Mecp2删除首先导致双向基因表达失调，进而影响神经元功能。
“我们的数据还提供了一种资源，用于识别MeCP2下游但电路水平缺陷上游的失调基因，这些基因对于正常的神经元功能至关重要。这些基因值得进一步研究，”Zoghbi博士说。她是贝勒医学院的杰出服务教授，Duncan NRI的主任，同时也是霍华德休斯医学研究所的研究员。
“最后，我们的数据显示，在分子事件发生但尚未出现明显的生理后果的时间窗口内，有一个特定的时间窗口。在这个窗口内调查特定的变化对于全面表征导致雷特综合征的分子事件轨迹非常重要，”Zoghbi说。
更多信息：成年小鼠急性MeCP2丢失揭示了先于神经功能障碍的转录和染色质变化，这些变化有助于病理级联反应，《神经元》（2024年）。DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.006. www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00806-7
期刊信息：《神经元》
由贝勒医学院提供
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